Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato.

Un procedimiento de formación de imágenes de una población de células tumorales en un animal que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula: **Fórmula**

quelado a un catión de un radionúclido

.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10179508.

Solicitante: ENDOCYTE, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 3000 KENT AVENUE WEST LAFAYETTE, IN 47906 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEAMON,CHRISTOPHER,PAUL, PARKER,MATTHEW,A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por los... > A61K47/48 (estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K49/00 (Preparaciones para examen in vivo )
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/08 (Péptidos, p. ej. proteínas)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones que contienen sustancias radioactivas... > A61K51/04 (Compuestos orgánicos)

PDF original: ES-2472423_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Agentes de formacion de imagenes dirigidos al receptor de folato.

Campo de la invenciïn La invencion se refiere a compuestos y a procedimientos para dirigir a un agente de formacion de imagenes a celulas de un animal. Mas particularmente, los agentes de formacion de imagenes a base de radionuclidos se dirigen a celulas que tienen receptores para una vitamina usando dicha vitamina, o un derivado de union a los receptores de la vitamina o un analogo del mismo, como el ligando de direccionamiento para el agente de formacion de imagenes.

Antecedentes y resumen de la invenciïn El transporte transmembrana es una funcion celular fundamental. Puesto que los medicos han reconocido la importancia del transporte transmembrana para muchos campos de las ciencias biologicas y medicas, incluyendo la terapia farmacologica y la transferencia genica, se han realizado esfuerzos de investigacion significativos dirigidos a la comprension y la aplicacion de dichos procedimientos. Asi pues, por ejemplo, se ha intentado la administracion transmembrana de acidos nucleicos a traves del uso de vehiculos de proteinas, vehiculos de anticuerpos, sistemas de administracion liposomicos, electroporacion, inyeccion directa, fusion celular, vehiculos virales, choque osmotico y transformacion mediada por calcio-fosfato. Sin embargo, muchas de estas tecnicas estan limitadas tanto por los tipos de celulas en los que se produce el transporte transmembrana como por las condiciones necesarias para que se produzca un transporte transmembrana satisfactorio de moleculas exogenas. Ademas, muchas de estas tecnicas estan limitadas por el tipo y el tamafo de la molecula exogena que puede transportarse a traves de la membrana celular sin perdida de bioactividad.

Un mecanismo para el transporte transmembrana de las moleculas exogenas que tiene una amplia aplicabilidad es la endocitosis mediada por un receptor. Ventajosamente, la endocitosis mediada por un receptor se produce tanto in vivo como in vitro. La endocitosis mediada por un receptor implica el movimiento de ligandos unidos a receptores de la membrana hacia el interior de una zona limitada por la membrana a traves de la invaginacion de la membrana. El procedimiento se inicia o activa mediante la union de un ligando especifico del receptor con el receptor. Se han caracterizado muchos sistemas endocitoticos mediados por receptores, incluyendo aquellos que generan la internalizacion de galactosa, manosa, manosa-6-fosfato, transferrina, asialoglucoproteina, folato, transcobalamina (vitamina B12) , a-2-macroglobulinas, insulina y otros factores de crecimiento peptidicos, tales como factor de crecimiento epidermico (EGF) .

La endocitosis mediada por un receptor se ha usado para administrar moleculas exogenas, tales como proteinas y acidos nucleicos a celulas. Generalmente, un ligando especifico se conjuga quimicamente mediante union covalente, ionica o de hidrogeno a una molecula exogena de interes, formando una molecula conjugada que tiene un resto (la parte de ligando) que todavia es reconocido en el conjugado por un receptor diana. Usando esta tecnica, se ha conjugado la proteina fototoxica psoraleno con insulina, y se ha internalizado mediante la ruta endocitotica del receptor de insulina (Gasparro, Biochem. Biophys. Res. Comm. 141 (2) pag. 502-509, 15 de diciembre de 1986) ; se ha usado el receptor especifico de los hepatocitos para asialoglucoproteinas de galactosa terminales para la administracion transmembrana especifica de los hepatocitos de asialoorosomucoide-poli-lisina formando un complejo no covalentemente con un plasmido (Wu, G. Y., J. Biol. Chem., 262 (10) , pag. 4429-4432, 1987) ; se ha usado el receptor celular para EGF para administrar polinucleotidos unidos covalentemente a EGF al interior de la celula (Myers, solicitud de patente europea 86810614.7, publicada el 6 de junio de 1988) ; se ha usado el receptor celular ubicado en el intestino para el complejo organometalico de vitamina B12-factor intrinseco para mediar en la administracion de un farmaco, una hormona, un peptido bioactivo y un inmunogeno que forme un complejo con vitamina B12 al sistema circulatorio tras la administracion oral (Russell-Jones et al., solicitud de patente europea 86307849.9, publicada el 29 de abril de 1987) ; se ha usado el receptor de manosa-6-fosfato para administrar lipoproteinas de baja densidad a celulas (Murray, G. J. y Neville, D. M., Jr., J. Biol. Chem, vol. 255 (24) , pag. 119411948, 1980) ; se ha usado el receptor de la subunidad de union a la toxina del colera para administrar insulina a celulas carentes de receptores de insulina (Roth y Maddox, J. Coll. Phys. vol. 115, pag. 151, 1983) ; y se ha empleado el receptor de gonadotropina corionica humana para administrar una cadena a de ricina acoplada a GCH a celulas con el receptor de GCH apropiado (Oeltmann y Heath, J. Biol. Chem, vol. 254, pag. 1028 (1979) ) .

En una realizacion, la presente invencion implica el transporte transmembrana de un agente de formacion de imagenes a base de radionuclido a traves de una membrana que tiene receptores para el folato. Se pone en contacto una membrana celular que porta receptores para el folato con un conjugado de vitamina-agente de formacion de imagenes durante un tiempo suficiente para iniciar y permitir el transporte transmembrana del conjugado, y se monitoriza la biodistribucion del conjugado de vitamina-agente de formacion de imagenes en el animal. En otra realizacion, el resto de folato simplemente se une a un receptor de la vitamina de la superficie celular para concentrar el radionuclido quelado sobre la superficie celular.

La invencion aprovecha (1) la ubicacion de los receptores de la vitamina y (2) los procesos endociticos mediados por receptores asociados. Por ejemplo, la invencion aprovecha la expresion unica, sobreexpresion o expresion de

preferencia de receptores de vitamina, transportadores u otras proteinas presentes en la superficie que se unen especificamente a vitaminas, o derivados o analogos de las mismas, en celulas tumorales u otros tipos celulares que sobreexpresan dichos receptores. Por consiguiente, la invencion se puede usar para detectar celulas, tales como celulas tumorales u otros tipos de celulas, que sobreexpresan los receptores de vitamina, o los receptores de derivados o analogos de vitamina, aprovechando los procesos endociticos mediados por receptores que se producen cuando dichas celulas se ponen en contacto con el conjugado de vitamina-agente de formacion de imagenes.

Los receptores de vitaminas, tales como el receptor de folato (RF) de alta afinidad, se expresan a niveles altos, por ejemplo, en celulas cancerosas. Se ha publicado que todos los canceres epiteliales de ovario, glandula mamaria, colon, pulmon, nariz, garganta y cerebro expresan niveles elevados del RF. De hecho, se sabe que mas del 90 % de todos los tumores de ovario humanos expresan grandes cantidades de este receptor. Por lo tanto, la presente invencion se puede usar para la formacion de imagenes de diagnostico de una variedad de tipos de tumores y de otros tipos de celulas implicados en estados patologicos.

Se han usado quelantes de radionuclidos que forman complejos con ligandos como sondas no invasivas con el fin de formar imagenes de diagnostico. Por ejemplo, se han usado peptido intestinal vasoactivo, analogos de somatostatina y anticuerpos monoclonales como ligandos para localizar radionuclidos para celulas, tales como celulas tumorales. Los anticuerpos monoclonales, y diversos fragmentos de los mismos, recibieron inicialmente la mayor atencion, porque se creia que era posible conseguir la direccion especifica a un tumor precisa usando anticuerpos monoclonales como ligandos de direccionamiento. Desafortunadamente, este enfoque fue problematico porque i) los anticuerpos tienen tiempos de circulacion prolongados debido a su gran tamafo, lo que es desfavorable... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de formacion de imagenes de una poblacion de celulas tumorales en un animal que comprende la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de formula:

quelado a un cation de un radionuclido.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que las celulas tumorales son celulas tumorales positivas en el receptor de folato.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que las celulas tumorales son seleccionadas del grupo que consiste en celulas de carcinoma, celulas de carcinoma nasofaringeo, celulas de sarcoma, celulas de

linfoma, celulas de linfoma de Burkitt, celulas de la enfermedad de Hodgekin, celulas de melanoma, celulas de mesotelioma y celulas de mieloma.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que las celulas tumorales son seleccionadas del grupo que consiste en celulas de cancer oral, celulas de cancer nasofaringeo, celulas de cancer de tiroides, celulas de cancer endocrino, celulas de cancer de piel, celulas de cancer gastrico, celulas de cancer de esofago, celulas de cancer de laringe, celulas de cancer de garganta, celulas de cancer de pancreas, celulas de cancer de colon, celulas de cancer de vejiga, celulas de cancer de hueso, celulas de cancer de ovario, celulas de cancer de cuello uterino, celulas de cancer de utero, celulas de cancer de mama, celulas de cancer de testiculo, celulas de cancer de prostata, celulas de cancer rectal, celulas de cancer renal, celulas de cancer hepatico, celulas de cancer pulmonar y celulas de cancer cerebral.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el radionuclido es un radioisotopo de galio, indio, cobre, tecnecio y renio.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que el radionuclido es seleccionado de entre 99mTc, 111ln, 64Cu, 67Cu, 67Ga y 68Ga.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el radionuclido es 99mTc.

FIG. 13