Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Imidazolilimidazoles condensados como compuestos antivirales Antecedentes La hepatitis C está reconocida como una enfermedad vírica crónica del hígado que se caracteriza por enfermedad hepática. Aunque están en amplio uso fármacos dirigidos al hígado y han demostrado eficacia, la toxicidad y otros efectos secundarios han limitado su utilidad. Los inhibidores del virus de la hepatitis C (HCV) son útiles para limitar el

establecimiento y progresión de infección por HCV así como en ensayos de diagnóstico para HCV.

Existe una necesidad de nuevos agentes terapéuticos contra el HCV. En particular, existe una necesidad de agentes terapéuticos contra el HCV que tengan amplia actividad contra genotipos del HCV (por ejemplo, genotipos 1a, 1b, 2a, 3a, 4a) . También existe una necesidad particular de agentes que sean menos susceptibles a resistencia viral. En Antimicrobial Agents and Chemotherapy, septiembre de 2010, volumen 54, págs. 3641-3650, se han descrito mutaciones de resistencia contra inhibidores de la NS5A de los genotipos 1a y 1b del HCV.

Sumario La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En una realización, la composición farmacéutica descrita anteriormente comprende adicionalmente un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV.

La presente invención también proporciona un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente para su uso en un método para tratar la hepatitis C.

En una realización, se proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable para el uso descrito anteriormente, en combinación con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV.

En una realización la composición comprende al menos un agente terapéutico adicional para tratar HCV. En una realización, el agente terapéutico se selecciona entre ribavirina, un inhibidor de proteasa NS3, un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV, un inhibidor de alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un inhibidor no nucleosídico de la polimerasa del HCV, o combinaciones de los mismos. En una realización, la composición comprende adicionalmente un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV En una realización, el inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV se selecciona entre 45 ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, o isatoribina.

En una realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento y al menos un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición comprende adicionalmente un interferón,

un interferón pegilado, ribavirina o combinaciones de los mismos. En una realización, el compuesto es el compuesto ejemplificado en el Ejemplo PY. En una realización, el inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV es sofosbuvir.

En una realización, la presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende 55 adicionalmente un interferón o interferón pegilado.

En una realización, la presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende adicionalmente un análogo nucleosídico.

En una realización, la presente descripción también proporciona una composición farmacéutica en la que dicho análogo nucleosídico se selecciona entre ribavirina, viramidina, levovirina, un L-nucleósido, e isatoribina y dicho interferón es α-interferón o α-interferón pegilado.

En una realización, la presente descripción también proporciona un compuesto de la descripción para su uso en terapia médica (por ejemplo, para su uso en la inhibición de la actividad de HCV o el tratamiento de una afección asociada con la actividad del HCV) .

En el presente documento se describen procesos sintéticos y nuevos productos intermedios que son útiles para preparar los compuestos de la descripción. Algunos de los compuestos de la descripción son útiles para preparar otros compuestos de la descripción.

En otro aspecto, la descripción proporciona un compuesto de la descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de la hepatitis C o un trastorno asociado con la hepatitis C.

Se ha descubierto que el compuesto de fórmula (I) posee actividad útil contra el genotipo 1 del HCV. Adicionalmente el compuesto de fórmula (I) tiene potencia significativa contra variantes resistentes en GT1.

Por consiguiente, el compuesto de fórmula (I) posee propiedades farmacológicas beneficiosas que lo hacen muy adecuado para cumplir la presente necesidad de agentes contra el HCV con dichas propiedades beneficiosas.

En una realización, la descripción proporciona un compuesto que tiene propiedades inhibidoras o farmacocinéticas mejoradas, incluyendo actividad potenciada contra el desarrollo de resistencia viral, biodisponibilidad oral mejorada, mayor potencia (por ejemplo, en la inhibición de la actividad del HCV) o semivida eficaz prolongada in vivo. El compuesto de la descripción puede tener menos efectos secundarios, programas de dosificación menos complicados, o ser oralmente activo.

Descripción detallada Ahora se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la divulgación, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la divulgación se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la divulgación de estas realizaciones. Por el contrario, la divulgación pretende incluir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que pueden incluirse dentro del alcance de la presente divulgación como se define por las realizaciones.

Compuestos "Alquilo" es un hidrocarburo C1-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Los ejemplos son metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimetil2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3 y ciclopropilmetilo.

"Alquenilo" es hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etileno o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , ciclopentenilo (-C5H7) y 5-hexenilo (-CH2 CH2CH2CH2CH=CH2) .

"Alquinilo" es hidrocarburo C2-C18 que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilénico (-C≡CH) y propargilo (-CH2C≡CH) .

"Alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo saturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico de 1-18 átomos de

carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo o dos átomos de carbono diferentes de un alcano precursor. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, metileno (-CH2-) 1, 2-etilo (-CH2CH2-) , 1, 3-propilo (-CH2CH2CH2-) , 1, 4-butilo (-CH2CH2CH2CH2-) , y similares.

"Alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo insaturado, de cadena ramificada o lineal o cíclico de 2-18 átomos de carbono, y que tiene dos centros de radicales monovalentes derivados de la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la fórmula:

3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable, descrito en la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente un inhibidor

nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV. 15

5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo descritos en la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar la hepatitis C.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable para su uso use de acuerdo con la reivindicación 5, en 20 combinación con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en la reivindicación 2 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende adicionalmente un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV.

9. Un compuesto descrito en la reivindicación 2 para su uso en un método para tratar la hepatitis C.

10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 9, en combinación con un inhibidor nucleosídico o nucleotídico de la polimerasa NS5B del HCV.