Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP90.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -O- o -S-;

R'5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R'6 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NR10R11, -OC(O)NR10R11, -SC(O)NR10R11, - NR7C(O)NR10R11, -OC(O)R7, -SC(O)R7, -NR7C(O)R7, -OC(O)OR7, -SC(O)OR7, -NR7C(O)OR7, -OCH2C(O)R7, - SCH2C(O)R7, -NR7CH2C(O)R7, -OCH2C(O)OR7, -SCH2C(O)OR7, -NR7CH2C(O)OR7, -OCH2C(O)NR10R11, - SCH2C(O)NR10R11, -NR7CH2C(O)NR10R11, -OS(O)pR7, -SS(O)pR7, -NR7S(O)pR7, -OS(O)pNR10R11, - SS(O)pNR10R11, -NR7S(O)pNR10R11, -OS(O)pOR7, -SS(O)pOR7, -NR7S(O)pOR7, -OC(S)R7, -SC(S)R7, -NR7C(S)R7, -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR10R11, -SC(S)NR10R11, -NR7C(S)NR10R11, -OC(NR8)R7, - SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7, -NR7C(NR8)OR7, -OC(NR8)NR10R11, -SC(NR8)NR10R11, -NR7C(NR8)NR10R11, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR10R11, -C(O)SR7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(S)NR10R11, -C(S)SR7, -C(NR8)OR7, -C(NR8)R7, -C(NR8)NR10R11, -C(NR8)SR7, -S(O)pOR7, -S(O)pNR10R11 o -S(O)pR7; R7 y R8, en cada aparición, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R10 y R11, en cada aparición, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo pcionalmente sustituido; o R10 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada uno de R'17, R18 y R19 es, independientemente, -H, -C(O)R22, o (alk)O(alk); con la condición de que al menos uno de R'17, R18 o R19 no sea -H;

R22, en cada aparición es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, - O(alk), amino, alquil amino o dialquil amino;

alk es un alquilo inferior;

p, en cada aparición, es independientemente 1 ó 2; con la condición de que el compuesto no sea 3-[2,4-Di-(dimetil-carbamoiloxi)-fenil]-4-(quinolin-5-il)-5-(dimetil-carbamoilsulfanil)-[1,2,4]triazol;

3-((2,4-Dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-metil-indol-4-il)-5-carbamoiloxi-[1,2,4]triazol;

3-((2,4-Dihidroxi-5-metoxi-fenil)-4-(8-metoxi-quinolin-5-il)-5-carbamoiloxi-[1,2,4]triazol;

3-((2-Hidroxi-4-etoxicarboniloxi-5-metoxi-fenil)-4-(1-isopropil-benzoimidazol-4-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol;

3-[2-Hidroxi-4-(dimetil-carbamoiloxi)-5-cloro-fenil]-4-(quinolin-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol; o

3-[2-Hidroxi-4-isobutiriloxi-5-etil-fenil]-4-(1-metil-benzo-imidazol-4-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol.

Compuestos de triazol que modulan la actividad de HSP9 Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 6/88.276, presentada el 25 de mayo de 26; la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 6/88.253, presentada el 25 de mayo de 26, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 6/88.284, presentada el 25 de mayo de 26, la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 6/88.255, presentada el 25 de mayo de 26 y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N° 6/88.339, presentada el 25 de mayo de 26.

Antecedentes de la invención

Aunque se han realizado grandes avances en la elucidación de las anomalías genéticas que producen células cancerosas malignas, la quimioterapia actualmente disponible sigue siendo insatisfactoria, y el pronóstico para la mayoría de pacientes diagnosticados con cáncer sigue siendo poco prometedor. La mayor parte de agentes quimioterapéuticos actúan sobre una diana molecular específica que se cree que está implicada en el desarrollo del fenotipo maligno. Sin embargo, una compleja red de rutas de señalización regula la proliferación celular, y la mayoría de las neoplasias malignas están facilitadas por múltiples anomalías genéticas en estas rutas. Por tanto, es poco probable que un agente terapéutico que actúa sobre una diana molecular sea completamente eficaz en la curación de un paciente que tiene cáncer.

Las proteínas de choque térmico (HSP) son un tipo de proteínas de chaperona que están reguladas por exceso en respuesta a una elevada temperatura y otros estreses ambientales, tales como la luz ultravioleta, la privación de nutrientes, y la privación de oxígeno. Las HSP actúan como chaperonas para otras proteínas celulares (denominadas proteínas cliente) y facilitan su plegado y reparación adecuados, y ayudan en el repliegue de las proteínas cliente mal plegadas. Existen algunas familias conocidas de las HSP, teniendo cada una su propio conjunto de proteínas cliente. La familia Hsp9 es una de las familias HSP más abundantes, que es responsable de aproximadamente el 1-2 % de proteínas en una célula que no está bajo estrés y que aumenta a aproximadamente al 4-6 % en una célula con estrés. La inhibición de Hsp9 da como resultado la degradación de sus proteínas cliente a través de la ruta de la ubiquitina proteosoma. A diferencia de otras proteínas chaperona, las proteínas cliente de Hsp9 son en su mayor parte proteína quinasas o factores de transcripción implicados en la transducción de la señal, y numerosas de sus proteínas cliente han mostrado estar implicadas en la progresión del cáncer. Se describen a continuación ejemplos de proteínas clientes de Hsp9 que se han implicado en la evolución del cáncer.

Her-2 es un receptor del factor de crecimiento superficial celular de la tirosina quinasa transmembrana que se expresa en células epiteliales normales. Her2 tiene un dominio extracelular que interactúa con factores de crecimiento extracelulares y una porción de tirosina quinasa interna que transmite la señal de crecimiento externa al núcleo de la célula. Her2 se expresa en exceso en una proporción significativa de neoplasias, tales como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, y cánceres gástricos, y se asocia normalmente con un mal pronóstico.

La quinasa Akt es una serina/treonina quinasa que es una molécula efectora en la dirección 3 de la fosfoinositido-3- quinasa y está implicada en la protección de la célula de la apoptosis. Se piensa que la quinasa Akt está implicada en la progresión del cáncer debido a que estimula la proliferación celular y suprime la apoptosis.

Los complejos Cdk4/ciclina D están implicados en la fosforilación de la proteína del retinoblastoma que es una etapa esencial en la progresión de una célula a través de la fase G1 del ciclo celular. Se ha demostrado que la perturbación de la actividad de Hsp9 disminuye la vida media de la Cdk4 recientemente sintetizada.

La familia de proto-oncogenes Raf (A-raf, B-raf y C-raf) se identificaron primero cuando se descubrió C-raf (raf-1) debido a su homología con v-raf, el gen de transformación del virus 3611 de sarcoma de ratón. A continuación se descubrió A-raf por identificación sistemática de una biblioteca de ADNc en condiciones de baja rigurosidad usando una sonda de v-raf, y B-raf se descubrió debido a su homología con C-Rmil, un gen de transformación en el retrovirus Mili Hill aviar N° 2. La familia de proteínas Raf está implicada en la ruta de Ras/Raf/MEK/ERK, denominada en el presente documento la "ruta de MAP quinasa" (MEK se refiere a "MAPK/ERK quinasa" y ERK se refiere a "quinasas reguladas por vía extracelular"), que sea implicado en la génesis y en la progresión de muchos cánceres humanos a través de la regulación positiva de la división y de la proliferación celular. Todas las proteínas raf son serina/teronina quinasas que son capaces de activar la ruta de MAP quinasa. Sin embargo, B-raf es mucho más potente en la activación de esta ruta que A-raf o C-raf, y las mutaciones en el gen que codifica B-raf son mucho más comunes en el cáncer. Por ejemplo, se han identificado mutaciones de B-raf en un 6 % a un 7 % de melanomas malignos, un 83 % de carcinoma de tiroides anaplásico, de un 35 % a un 69 % de carcinoma de tiroides papilar, de un 4 % a un 16 % de cáncer de colon, un 63 % de carcinoma de ovarios de grado bajo, un 15 % de carcinoma esofágico de Barrett, un 4 % de leucemia mieloide aguda, un 3-4,8 % de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, un 2 %-3 % de cáncer de pulmón de células no pequeñas, un 2 % de carcinoma gástrico, un 2 % de linfoma no Hodgkins y se ha informado en glioma, sarcoma, cáncer de mama,

colangiocarcinoma, y cáncer de hígado. Se ha encontrado que la mayoría de las mutaciones en B-raf en cánceres humanos son mutaciones puntuales que se producen en el dominio de quinasas y se agrupan en los exones 11 y 15 del gen que contiene varios sitios de fosforilación reguladora (S446, S447, D448, D449, T599, y S62). (Beeram, y col., Journal of Clinical Oncology (25), 23 (27): 6771-679). La mutación más prevalente es la mutación de transversión T1799A que tiene en cuenta más de un 8 % de las mutaciones en el gen BRAF y da como resultado una mutación V6E en B-raf. El V6E se denominó anteriormente V599E (la mutación del gen se denominó T1796A) debido a un error en la secuencia de nucleótidos NM 4333 en el GenBank. La secuencia corregida de GenBank es NT 7914 y designa la protección de la proteína como V6E y la mutación genética como T1799A. Esta numeración corregida se usará en el presente documento. Se piensa que esta mutación imita la fosforilación en el segmento de activación de B-raf dado que inserta un resto cargado negativamente cerca de dos sitios de fosforilación de activación, T599 y S62, y por lo tanto da como resultado B-raf constitutivamente activo de una forma independiente de Ras. (Xing, M., Endocrine-Related Cáncer (25), 12: 245-262).

Se ha mostrado que el tratamiento de células cancerosas con 17AAG, un inhibidor de Hsp9, estimula la degradación de B-raf, y se ha mostrado que las formas mutantes de B-raf son más sensibles a la degradación que el tipo silvestre. Por ejemplo, cuando la línea celular de melanoma A375 que contiene la mutación V6E se trata con 17AAG, B-raf se degradó más rápidamente que en las células CHL que contenían B-raf de tipo silvestre. Se encontró que mutantes de B-raf (por ejemplo, V6D, G469A, G469E, G596R, G466V, y G594V) se degradaban más rápidamente que el B-raf de tipo silvestre cuando se transfectaba en células COS. Sin embargo, los mutantes de B-raf, E586K y L597V, no eran sensibles a la degradación cuando las células se trataron con 17AAG. Por lo tanto, se cree que el B-raf de tipo silvestre en su forma activada es una proteína cliente de Hsp9 y que las formas más mutadas de B-raf son más dependientes de Hsp9 para el plegamiento, estabilidad y/o función que la proteína de tipo silvestre. (Dias, y col., Cáncer Res. (25), 65 (23): 1686-1691).

Raf-1 es una MAP 3-quinasa (MAP3K) que cuando se activa puede fosforilar y activar las proteínas quinasas ERK1 y ERK2 específicas de serina/treonina. Las ERK activadas juegan un importante papel en el control de la expresión génica implicada en el ciclo de la división celular, la apoptosis, la diferenciación celular y la migración celular.

El linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) es un tipo de linfoma no Hodgkin caracterizado por la expresión del antígeno CD3/KÍ-1. ALCL normalmente se origina a partir de linfocitos T, sin embargo, un subconjunto de casos tienen un fenotipo celular nulo o de linfocitos B. los casos que se originan a partir de linfocitos... [Seguir leyendo]

(XI)

o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -O- o -S-;

R'5 es un heteroarilo opclonalmente sustituido;

R'e es -H, un alquilo opclonalmente sustituido, un alquenilo opclonalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, ciano, halo, nitro, un clcloalqullo opcionalmente sustituido, haloalquilo, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroaralquilo opcionalmente sustituido, -OR7, -SR7, -NR1R11, -OC(O)NRiRn, -SC(O)NRiRn, - NR7C(O)NRiRii, -OC()R7, -SC()R7i -NR7C()R7, -C()R7i -SC()OR7, -NR7C()R7i -CH2C()R7i - SCH2C()R7, -NR7CH2C()R7i -CH2C()R7, -SCH2C()R7i -NR7CH2C()R7i -OCH2C()NRioRh, - SCH2C()NRioRii, -NR7CH2C(O)NR1Rh, -S()pR7, -SS()pR7, -NR7S()pR7, -OS(O)pNRiRii, -

SS(O)pNR1Rn, -NR7S(O)pNR1Rh, -OS()pOR7, -SS()pOR7, -NR7S()pR7, -OC(S)R7i -SC(S)R7i -NR7C(S)R7i -OC(S)OR7, -SC(S)OR7, -NR7C(S)OR7, -OC(S)NR1Rh, -SC(S)NRioRh, -NR7C(S)NRiRh, -OC(NR8)R7i - SC(NR8)R7, -NR7C(NR8)R7, -OC(NR8)OR7, -SC(NR8)OR7i -NR7C(NRs)OR7, -OC(NR8)NRioRh, -SC(NR8)NRioRii, -NR7C(NR8)NRioRii, -C()R7, -C()R7, -C(O)NR1Rh, -C()SR7, -C(S)R7, -C(S)OR7i -C(S)NRioRh, -C(S)SR7i -C(NR8)OR7i -C(NR8)R7, -C(NR8)NR1Rh, -C(NR8)SR7i -S()pOR7, -S(O)pNR1Rn -S(O)pR7;

R7 y R8, en cada aparición, son, independientemente, -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R1 y R11, en cada aparición, son independientemente -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido; o R1 y R11, tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R'i7, R-i8 y R19 es, independientemente, -H, -C()R22, o (alk)O(alk); con la condición de que al menos uno de R'i7, R-i8 o R-ig no sea -H;

R22, en cada aparición es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, - O(alk), amino, alquil amino o dialquil amino; alk es un alquilo inferior;

p, en cada aparición, es independientemente 1 ó 2; con la condición de que el compuesto no sea

3-[2,4-Di-(dimetil-carbamoiloxi)-fen¡l]-4-(quinolin-5-il)-5-(dimetil-carbamoilsulfanil)-[1,2,4]triazol;

3-((2,4-Dihidroxi-5-etil-fenil)-4-(1-metil-indol-4-il)-5-carbamoiloxi-[1,2,4]triazol;

3-((2,4-Dihidroxi-5-metoxi-fenil)-4-(8-metoxi-quinolin-5-il)-5-carbamoiloxi-[1,2,4]triazol;

3-((2-Hidroxi-4-etoxicarboniloxi-5-metoxi-fenil)-4-(1-isopropil-benzoimidazol-4-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol;

3-[2-Hidroxi-4-(dimetil-carbamoiloxi)-5-cloro-fenil]-4-(quinolin-5-il)-5-mercapto-[1,2,4]triazol; o

3-[2-Hidroxi-4-isobutiriloxi-5-etil-fenil]-4-(1-metil-benzo-imidazol-4-il)-5-hidroxi-[1,2,4]triazol.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R'5 se representa por la siguiente fórmula:

en la que:

R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior y alquil sulfanilo inferior;

R34 es H, un alquilo inferior o un alquilcarbonilo inferior; y

el Anillo B y el Anillo C están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que R'e es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1- C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un alquil C1-C6 sulfanilo o un cicloalquilo C3-C6 o -H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es 3-metoxipropanoato de 5-hidroxi-2-isopropil-4-(5- (3-metoxipropanoiloxi)-4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenilo,

o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

(XV)

o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R7, R'2, y R3 son, independientemente, -OH, -SH o -NHR7;

R'e es un alquilo C1-C6, un haloalquilo C1-C6, un alcoxi C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un alquil C1-C6 sulfanilo o un cicloalquilo C3-C6;

R7 es -H, un alquilo opcionalmente sustituido, un alquenilo opcionalmente sustituido, un alquinilo opclonalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterociclilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido o un heteraralquilo opcionalmente sustituido;

R2 es C()Ry;

Ry es un alquilo opcionalmente sustituido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en 2-amino-1-(5-(3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-hidroxi-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1 H-indol-1 -il)etanona; 1-(5-(3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-5-hidroxi-4H-1,2,4-tr¡azol-4-il)-1 H-indol-1-il)etanona;

3-(5-(3-(2,4-d¡hidroxi-5-isopropilfenil)-5-h¡droxi-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1 H-indol-1 -il)-3-oxopropilcarbamato de tere-butilo;

1 -(5-(3-(2,4-d¡hidroxi-5-isopropilfen¡l)-5-h¡droxi-4H-1,2,4-triazol-4-il)-1 H-indol-1 -il)-3-metoxipropan-1 -ona;

o un tautómero o una sal, un solvato, un clatrato o un profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

(XVI)

o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -O- o -S-;

Xi es O o S;

R'5 es un heteroarilo opclonalmente sustituido;

R'e es un alquilo C1-C6, un haloalqullo C1-C6, un alcoxl C1-C6, un haloalcoxi C1-C6, un alquil C1-C6 sulfanllo o un cicloalquilo C3-C6;

cada uno de R71 y R72 es, independientemente, -H, -C()R22 o (alk)O(alk);

R22, en cada aparición, es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, - O(alk), amino, alquil amino o dialquil amino;

R23 es -C()R22 o -alk--C()R22; alk es un alquilo inferior.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R5 se representa por la siguiente fórmula:

en la que:

R33 es un halo, alquilo inferior, un alcoxi inferior, un haloalquilo inferior, un haloalcoxi inferior y alquil sulfanllo inferior;

R34 es H, un alquilo inferior o un alquilcarbonilo inferior; y

el Anillo B y el Anillo C están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes.

9. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en 3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -propionil-1 H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona; pivalato de (3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)metilo; 2-amino-3-metilbutanoato de (3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1 -metil-1 H-i n d o l-5-i I )-5-oxo-4,5-d i h i d ro-1 H-1,2,4- triazol-1 -il)metilo;

2-amino-3-fenilpropanoato de (3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1 -metil-1 H-i n d o l-5-i I )-5-oxo-4,5-d i h i d ro-1 H-1,2,4- triazol-1 -il)metilo;

2,2-bis(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoato de (3-(2,4-dihidroxi-5-isopropilfenil)-4-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5-oxo-

4,5-dihidro-1H-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)met¡lo;

bis(2-am¡noacetato) de triclorhidrato de 4-(1-(2-aminoacetil)-4-(1-metil-1H-indol-5-¡l)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4- triazol-3-¡l)-6-¡sopropil-1,3-fenileno;

bis(2-aminopropanoato) de triclorhidrato de 4-(1-(2-aminopropanoil)-4-(1-metil-1H-indol-5-¡l)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-

I, 2,4-triazol-3-il)-6-isopropil-1,3-fenileno; o

bls(2-amino-3-fenilpropanoato) de triclorhidrato de 4-(1-(2-amino-3-fenilpropanoil)-4-(1-metll-1H-¡ndol-5-il)-5-oxo-4,5- dlhldro-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-6-isopropil-1,3-fenileno; o un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

1. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en la inducción de la degradación de una protema c-kit, Bcr-Abl, FLT3 o EGFR; la inhibición de la topoisomerasa II; o la modulación de la actividad de receptores de glucocorticoides.

II. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la Inducción de la degradación de una proteína c-kit, Bcr-Abl, FLT3 o EGFR; la inhibición de la topoisomerasa II; o la modulación de la actividad de receptores de glucocorticoides.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de un cáncer asociado con c-kit, Bcr-Abl, FLT3 o EGRF; un linfoma no Hodgkin de linfocitos B o de linfocitos T; tratamiento o inhibición de la angiogénesis; o bloqueo, oclusión o interrupción de otro modo del flujo sanguíneo en la neovasculatura en un mamífero.

13. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para uso en el tratamiento de un cáncer asociado con c-kit, Bcr-Abl, FLT3 o EGRF; un linfoma no Flodgkin de linfocitos B o de linfocitos T; tratamiento o inhibición de la angiogénesis; o bloqueo, oclusión o interrupción de otro modo del flujo sanguíneo en la neovasculatura en un mamífero.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento o la prevención de una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasitaria; o tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o inmune; o supresión del sistema inmune en un sujeto.

15. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección fúngica, bacteriana, vírica o parasitaria; o tratamiento o prevención de un trastorno inflamatorio o inmune; o supresión del sistema inmune en un sujeto.

16. Una composición farmacéutica, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y que opcionalmente comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales.