Diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3.

Un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

X es -O-;

Y es hidrógeno; o -NRdRe en el que uno de Rd y Re es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo;

cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo;

arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo;

D es un oxígeno opcional;

R1 es isopropilo;

R2, R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi;

hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo;

arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi;

heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; -(CH2)m-(Z)n-(CO)-Rf o -(CH2)m-(Z)n-SO2-(NRg)n-Rf en losque m y n con independencia entre sí son 0 ó 1, Z es O o NRg, Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino,hidroxialquilo o alcoxialquilo y cada Rg con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;

R3 es metoxi;

R6 es hidrógeno; alquilo; halógeno; haloalquilo; amino; o alcoxi; y

uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi;

hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo;

hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo;

heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo.

Diaminopirimidinas como antagonistas de P2X3 y P2X2/3

Esta invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con receptores purinérgicos P2X y más en particular a antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 que pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades, estados y trastornos genitourinarios y dolorosos.

La vejiga urinaria desempeña dos funciones fisiológicas importantes: el almacenamiento de la orina y el vaciado de la orina: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes aumenta hasta superar un nivel umbral; y (2) entonces se produce un reflejo nervioso, llamado reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no se realiza, produce por lo menos un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo autónomo de la médula espinal, puede inhibirse o mediarse también desde centros de la corteza cerebral o del cerebro.

Las purinas, que actúan mediante purinorreceptores extracelulares, están implicadas, dado que poseen una gran variedad de roles fisiológicos y patológicos. La ATP y, en menor medida, la adenosina pueden estimular los terminales nerviosos sensoriales provocando un dolor intenso y un aumento pronunciado de la descarga nerviosa sensorial. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, sobre la base de la estructura molecular, los mecanismos de transducción y la caracterización farmacológica. Lo purinorreceptores P2Y son receptores unidos a la proteína G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicos regulados por al ATP. Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular los receptores P2X, forman homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha presente se han clonado los cDNA de varios subtipos de receptores P2X, incluidos: seis receptores homoméricos: P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos: P2X2/3, P2X4/6 y P2X1/5. También se han descrito la estructura y el mapeo cromosómico de la subunidad de receptor P2X3 genómico del ratón. “In vitro” es necesaria la co-expresión de los receptores P2X2 y P2X3 para producir corrientes reguladas por la ATP, cuyas propiedades se han observado en algunas neuronas sensoras.

Se han encontrado subunidades de receptores P2X en aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y de humanos. Existen datos que sugieren que la ATP puede liberarse desde las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria

o de órganos huecos, como resultado de una distensión. La ATP liberada de esta manera puede adoptar el rol de acarrear la información hacia neuronas sensoras localizadas en componentes subepiteliales, p.ej. la lámina propia suburotelial. Se han estudiado los receptores P2X en un gran número de neuronas, incluidas las neuronas sensoras, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales. Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un rol en la neurotransmisión aferente desde la vejiga y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos de vejiga y otras enfermedades y dolencias genitourinarias.

Los hallazgos recientes sugieren además un rol de la ATP endógena y de los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas de los ratones. Se ha constatado que activación inducida por la ATP de los receptores P2X de los terminales nerviosos de los ganglios de la espina dorsal de la médula espinal estimula la segregación de glutamato, un neurotransmisor clave que interviene en la señalización nociceptiva. Se han identificado receptores P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa dental. Por ello, la ATP liberada en células dañadas puede conducir al dolor por activación de los receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en los terminales nerviosos sensores nociceptivos. Esto es consistente con la inducción de dolor mediante la ATP aplicada por vía intradérmica en un modelo básico de ampolla humana. Se ha constatado que los antagonistas de P2X actúan como analgésicos en modelos animales. Este hecho sugiere que el P2X2 y P2X3 intervienen en la nocicepción y que los moduladores de los receptores de P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Existe, por tanto, la necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades, estados patológicos y trastornos mediados por los receptores de P2X3 y/o P2X2/3 así como la necesidad de compuestos que actúen como moduladores de los receptores P2X, incluidos los antagonistas de los receptores P2X3 y P2X2/3. La presente invención satisface estas y otras necesidades.

Se han obtenido previamente muchos compuestos de diaminopirimidina, por ejemplo el “ormetoprim” (US 2, 658, 897) y el “trimetoprim” (US 2, 909, 522) , y se han identificado como agentes antibacterianos. Sin embargo, hasta el presente no se han identificado diaminopirimidinas como moduladores de receptores P2X.

La invención proporciona un compuesto de la fórmula (I)

R8

R1 NR7R2

X

N

(I) R5 R3

R 6N Y

R4 D

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -O-; Y es hidrógeno; o –NRdRe en el que uno de Rd y Re es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo;

cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo;

D es un oxígeno opcional;

R1 es isopropilo;

R2, R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; - (CH2) m- (Z) n- (CO) -Rf o - (CH2) m- (Z) n-SO2- (NRg) n-Rf en los que m y n con independencia entre sí son 0 ó 1, Z es O o NRg, Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo y cada Rg con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;

R3 es metoxi;

R6 es hidrógeno; alquilo; halógeno; haloalquilo; amino; o alcoxi; y

uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi;

hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo.

La presente invención describe un método para tratar una enfermedad mediada por un antagonista de receptor P2X3, un antagonista de receptor P2X2/3 o ambos, dicho método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I*) :

R1 NR7R8 R2

X N

(I*) R5

R3

R 6N Y R4

o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es –CH2-; -O-; -C (O) -; -CHOH-; -S (O) n-; o -NRc-, en los que n es un número de 0 a 2 y Rc es hidrógeno o

alquilo;

Y es hidrógeno; o –NRdRe, en el que uno de Rd y Re es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo;

R1 es alquilo; alquenilo; cicloalquilo; cicloalquenilo; halógeno; haloalquilo; o alcoxi;

R2, R3, R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo; amino; amido; haloalquilo; alcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; sulfonamido; ciano; acetilo; heteroarilo; ácido carboxílico; amida de ácido carboxílico; urea; carbamato; acetamido; o fenoxi opcionalmente sustituido; o R3 y R4 juntos pueden formar un alquilenodioxi;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

R1 NR7R8

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X es -O-; Y es hidrógeno; o –NRdRe en el que uno de Rd y Re es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo;

cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquil10 sulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo;

arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo; D es un oxígeno opcional; R1 es isopropilo; R2, R4 y R5 con independencia entre sí son hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi;

hidroxi; haloalcoxi; nitro; amino; hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo; heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; - (CH2) m- (Z) n- (CO) -Rf o - (CH2) m- (Z) n-SO2- (NRg) n-Rf en los que m y n con independencia entre sí son 0 ó 1, Z es O o NRg, Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo y cada Rg con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;

R3 es metoxi; R6 es hidrógeno; alquilo; halógeno; haloalquilo; amino; o alcoxi; y uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi;

hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; 25 heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es de la fórmula (II)

R8

R1 NR7

(II)

ReNRd

en la que:

X es -O-; R1 isopropilo; R3 es metoxi; R4 es hidrógeno; alquilo; alquenilo; amino; halógeno; amido; haloalquilo; alcoxi; hidroxi; haloalcoxi; nitro;

hidroxialquilo; alcoxialquilo; hidroxialcoxi; alquinilalcoxi; alquilsulfonilo; arilsulfonilo; ciano; arilo; heteroarilo;

heterociclilo; heterociclilalcoxi; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; fenoxi opcionalmente sustituido; - (CH2) m- (Z) n- (CO) -Rf o - (CH2) m- (Z) n-SO2- (NRg) n-Rf en los que m y n con independencia entre sí son 0 ó 1, Z es O o NRg, Rf es hidrógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, hidroxialquilo o alcoxialquilo y cada Rg con independencia de su aparición es hidrógeno o alquilo;

uno de R7 y R8 es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi;

hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo; heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo; y

uno de Rd y Re es hidrógeno y el otro es hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; cicloalquilalquilo; haloalquilo; haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; acetilo; alquilsulfonilo; alquilsulfonilalquilo; aminocarboniloxialquilo; 45 hidroxicarbonilalquilo; hidroxialquiloxicarbonilalquilo; arilo; aralquilo; arilsulfonilo; heteroarilo; heteroarilalquilo;

heteroarilsulfonilo; heterociclilo; o heterociclilalquilo;

3. Una composición farmacéutica que contiene un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad mediada por el antagonista de receptor P2X3 o P2X2/3.

5. El uso según la reivindicación 4, en donde la enfermedad es una enfermedad genitourinaria o una enfermedad que está asociada con dolor.

6. El uso según la reivindicación 5, en donde dicha enfermedad genitourinaria es una capacidad reducida de la vejiga; la micción frecuente; incontinencia urgente; incontinencia de estrés; hiperreactividad de la vejiga; hipertrofia prostática benigna; prostatitis; hiperreflexia del detrusor; frecuencia urinaria; nocturia; urgencia urinaria; vejiga hiperactiva; hipersensibilidad pélvica; uretritis; prostatitis; síndrome del dolor pélvico; prostatodinia; cistitis; o hipersensibilidad de vejiga idiopática; y la enfermedad asociada con el dolor puede ser: dolor inflamatorio; dolor quirúrgico; dolor visceral; dolor dental; dolor premenstrual; dolor central; dolor debido a quemaduras; migraña o neuralgia migrañosa periódica; lesiones nerviosas; neuritis; neuralgias; intoxicaciones; lesiones isquémicas; cistitis intersticial; dolor canceroso; infección vírica, parasitaria o bacteriana; lesión postraumática; o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable.

7. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que se elige del grupo constituido por 5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-bromo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-metil-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; N2-bencil-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (tetrahidro-piran-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-Cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2-isopropil-pirimidin-2, 4-diamina; N2-isopropil-5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) - N2-fenil-pirimidin-2, 4-diamina; N2-bencil-5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; N-[4-amino-5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -pyrimidin-2-il]-acetamida; 5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -N2- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -N2- (2-metoxi-etil) -pirimidin-2, 4-diamina; 3-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-pentan-1, 5-diol; 2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-butan-1-ol; 1-[5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-etanona; 5-[5- (1H-imidazol-2-il) -2-isopropil-4-metoxi-fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (3-etansulfonil-1-metil-propil) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-benzamida; ácido 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-benzoico; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (1H-tetrazol-5-il) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-benzonitrilo; éster etílico del ácido 4-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-piperidin-1-carboxilico; [5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-urea; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (1-cyclopropil-etil) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-amino-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidina-2, 4-diamina; N-[5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-acetamida; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-tetrazol-1-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-metil-fenoxi) -N4-fenil-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (1, 1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina; 2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-propilester del ácido metil carbámico; 5- (2-isopropil-4, 5-dimetoxi-fenoxi) -6-metil-pirimidina-2, 4-diamina; 1- (4-{2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-propil}-piperacin-1-il) -etanona; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -pirimidina-2, 4-diamina; 2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]- (R) -propan-1-ol; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -pirimidin- 2, 4-diamina; 5- (5-Cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (1, 1-dioxo-hexahidro-1A6-tiopiran-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina; 5-[5- (4, 5-dihidro-1H-imidazol-2-il) -2-isopropil-4-metoxi-fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-bencenesulfonamida; 3-[4-amino-5- (5-bromo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-pentan-1, 5-diol; 5- (5-yodo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -1-oxi-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-vinil-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-pirazol-1-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (3-metil-pirazol-1-il) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-oxazol-2-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina;

(S) -2-[4-amino-5- (5-bromo-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-butan-1-ol; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-trifluorometil-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-tiazol-4-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-thiofen-3-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; (R) -2-[4-amino-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino-butan-1-ol; ácido (S) -2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-pro-piónico; 5-[5- (4, 5-dihidro-oxazol-2-il) -2-isopropil-4-metoxi-fenoxi]-pirimidina-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (2, 2, 2-trifluoro-ethil) -pirimidin-2, 4-diamina; éster 3-hidroxi-2-hidroximetil-2-metil-propílico del ácido (S) -2-[4-amino-5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) pirimidin-2-ilamino]-propiónico; 5-[5- (5-cloro-thiofen-2-il) -2-isopropil-4-metoxi-fenoxi]-pirimidina-2, 4-diamina; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (1-metil-1H-imidazol-2-il) -fenoxil-pirimidina-2, 4-diamina; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (2H-pirazol-3-il) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-imidazol-1-il-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; N2-isopropil-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2-fenil-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (4-amino-2-ethilamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-benzamida; 2-[4-Amino-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2-ilamino]-etanol; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (2-metil-tiazol-4-il) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (2-metoxi-etil) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-[1, 2, 3]triazol-1-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-furan-2-il-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 1-[5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-3-etil-urea; N2-ciclopropil-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5-[5- (3, 5-dimetil-pirazol-1-il) -2-isopropil-4-metoxi-fenoxi]-pirimidina-2, 4-diamina; N2-bencil-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; N2-etil-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina; N2-isobutil-5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-N-metil-benzamida; 5- (2-isopropil-5-isoxazol-5-il-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; N2- (4-fluoro-fenil) -5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-[1, 2, 4]oxadiazol-3-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2- (tetrahidro-piran-4-il) -pirimidin-2, 4-diamina; 1-[5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-etanol; 5- (2, 5-diisopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-benzo[b]tiofen-3-il-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (1-metoxi-etil) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-oxazol-4-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-tiazol-2-il-fenoxi) -pirimidina-2, 4-diamina; 5- (5-furan-3-il-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-tiofen-2-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 1-[5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-fenil]-3-fenil-urea; 5- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4-isopropil-2-metoxi-N-metil-bencensulfonamida; 5- (2-isopropil-5-metansulfonil-4-metoxi-fenoxi) -N2-metil-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-pirrol-1-il-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5- (2-isopropil-4-metoxi-5-trifluorometoxi-fenoxi) -pirimidin-2, 4-diamina; 5’- (2, 4-diamino-pirimidin-5-iloxi) -4’-isopropil-2’-metoxi-bifenil-3-carbonitrilo; 5-[2-isopropil-4-metoxi-5- (4-metil-tiofen-2-il) -fenoxi]-pirimidin-2, 4-diamina; 5- (5-cloro-2-isopropil-4-metoxi-fenoxi) -N2-