Compuestos de fenilpropionamida y uso de los mismos.

Compuesto de Fórmula I: **Fórmula**

en el que

A es cicloalquilo,

heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R1 es:

H o halo; o

C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -O-C1-6alquilo, -O-C2-6alquenilo, o -O-C2-6alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; o

-NR6R7, en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo consistente en H, o C1- 6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido,

R2 es C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -C(≥O)C1-6alquilo, -C(≥O)C2-6alquenilo, -C(≥O)C2-6alquinilo, -S(≥O)C1- 6alquilo, -S(≥O)C2-6alquenilo, -S(≥O)C2-6alquinilo, SO2C1-6alquilo, SO2C2-6alquenilo, SO2C2-6alquinilo, -CO2C1-6alquilo, - CO2C2-6alquenilo, o -CO2C2-6alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido;

en donde opcionalmente sustituido significa que el grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo consistente en halo, halo(C1- 6)alquilo, halo2(C1-6)alquilo, halo3(C1-6)alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, aril(C1-6)alquilo, aril(C2-6)alquenilo, aril(C2-6)alquinilo, cicloalquil(C1-6)alquilo, heterociclo(C1-6)alquilo, hidroxil(C1-6)alquilo, amino(C1-6)alquilo, carboxi(C1-6)alquilo, alcoxi(C1-6)alquilo, nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y C1-6alquiltiol y preferentemente está sustituido con halo, halo(C1-6)alquilo, halo2(C1-6)alquilo, halo3(C1-6)alquilo, hidroxil(C1-6)alquilo, amino(C1-6)alquilo, hidroxilo, nitro, C1-6alquilo, C1-6alcoxi y amino, B es (CH2)m en donde m es un entero 0 a 12, y preferentemente 1, 2 ó 3;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; R5 es H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -C(≥O)NHC1-6alquilo, -C(≥O)N(C1-6alquilo)2, alquilaminocarbonilo, 30 dialquilaminocarbonilo o cicloaminocarbonilo;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Compuestos de fenilpropionamida y uso de los mismos

Campo de la invención [0001] La presente invención se sitúa en el campo de la química médica. La invención se refiere a compuestos novedosos de fenilpropionamida que actúan como agonistas opioides.

Antecedentes de la técnica [0002] El dolor es el síntoma más común para el cual los pacientes buscan consejo y tratamiento médicos. El dolor puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es habitualmente autolimitado, el dolor crónico puede persistir durante 3 meses o más tiempo y puede conducir a cambios significativos en la personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional o la calidad de vida global de un paciente (K.M. Foley, Pain, en Cecil Textbook of Medicine 100107, eds. J. C. Bennett y F. Plum, ed. 20ª 1996) .

El dolor se ha tratado tradicionalmente administrando un analgésico no opioide, que incluye, entre otros, ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y magnesio, acetaminofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflusinal y naproxeno; o un analgésico opioide, que incluye, entre otros, morfina, hidromorfona, metadona, levoríanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Id.

Las patentes U.S. n.º 6.576.650, 6.166.039 y 5.849.761, de Yaksh, y la patente U.S. n.º 6.573.282, de Yaksh et al., describen derivados de piperidina 1, 4-sustituidos para su uso como opiáceos anti-hiperalgésicos de acción periférica.

La patente U.S. n.º 6.362.203 B1, de Mogi et al., describe derivados de 4-hidroxi–4–fenilpiperidina que presentan una acción analgésica periférica.

La publicación de patente canadiense n.º 949560 de Carron et al. describe derivados de piperidina para ser usados como analgésicos.

La publicación PCT internacional WO 02/38185 A2 de Dunn et al. describe compuestos de piperidina 1, 4 sustituidos para su uso como opiáceos anti-hiperalgésicos.

La publicación PCT internacional WO 01/70689 A1 describe derivados de piperidina para su uso como agonistas de receptores opioides o.

El documento US 3.763.168 se refiere a N- (3-quinuclidinil) acilanilidas, y el documento US 3.679.690 se refiere a N- (piridil) propionanilidas, y al uso de dichos compuestos como agentes anti-diarreicos.

En el documento WO 99/44596 se dan a conocer compuestos de [4, 4-bis (4-fluorofenil) butil]-1- (piperacinilo y piperidinilo) inhibidores del transporte de glicina.

Los analgésicos opioides tradicionales ejercen su actividad farmacológica una vez que han pasado a través de la barrera hematoencefálica (BBB) . No obstante, el paso a través de la BBB puede conducir a efectos secundarios no deseables mediados por el sistema nervioso central (CNS) , tales como depresión respiratoria, aumento de la tolerancia a los fármacos, aumento de la farmacodependencia, estreñimiento y euforia no deseada.

Sigue existiendo una necesidad continua de fármacos nuevos que se puedan usar para tratar o prevenir el dolor, y que reduzcan o eviten uno o más de los efectos secundarios asociados a la terapia tradicional.

Breve sumario de la invención [0013] La presente invención se refiere al uso de compuestos de fenilpropionamida representados por la posterior Fórmula I, y de las sales, profármacos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como agonistas de receptores opioides. Se espera que ciertos compuestos de Fórmula I presenten selectividad para el receptor opioide µ. Se espera que ciertos compuestos de Fórmula I no crucen fácilmente la BBB, y que por lo tanto permanezcan efectivamente en la periferia.

La presente invención se refiere también a compuestos para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de un trastorno sensible a la activación de receptores opioides en un mamífero que padece un trastorno de este tipo, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, o solvato, farmacéuticamente aceptables del mismo, según se describe en la presente. Más específicamente, la invención se refiere al tratamiento, la prevención o la mejora de un trastorno sensible a la activación de receptores opioides fuera del CNS (es decir, en el sistema nervioso periférico) , en un mamífero que padece un trastorno del tipo mencionado, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, o solvato, farmacéuticamente aceptables del mismo, según se describe en la presente.

En un aspecto, la presente invención va dirigida a compuestos para ser usados en el tratamiento, la prevención o la mejora de un trastorno sensible a la activación de receptores opioides en un mamífero que padece dicho trastorno mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, según se describe en la presente. En particular, los trastornos preferidos que se tratan, previenen o mejoran mediante la activación de un receptor opioide son dolor, tal como dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor debido a osteoartritis, dolor debido a artritis reumatoide, dolor canceroso, dolor debido a lesión de la médula espinal, dolor quirúrgico o dolor agudo, diarrea, trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, la corea de Huntington, la enfermedad de Alzheimer, ansiedad, depresión, trastornos por estrés, pérdida de memoria, por ejemplo, debido a la enfermedad de Alzheimer y/o demencias, o epilepsia. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes anestésicos, agentes neuroprotectores, agentes para tratar trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, agentes ansiolíticos, agentes antidepresivos, agentes para tratar trastornos por estrés, agentes para tratar la pérdida de memoria, por ejemplo, debido a la enfermedad de Alzheimer y/o demencias, agentes antiepilépticos o anticonvulsivantes.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para tratar, prevenir o mejorar un trastorno sensible a la activación de receptores opioides, conteniendo dicha composición farmacéutica una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos para ser usados en el tratamiento, la prevención o la mejora del dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico o dolor agudo) , o diarrea, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, a un mamífero con necesidad de dicho tratamiento, prevención o mejora.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos para ser usados en la modulación de la actividad en un receptor opioide, que comprende exponer el receptor a una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, o una sal, o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar el dolor (por ejemplo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor quirúrgico o dolor agudo) en un mamífero, o para tratar, prevenir o mejorar la diarrea en un mamífero.

En otro aspecto, la presente invención proporciona compuestos radiomarcados de Fórmula I y el uso de dichos compuestos, o sus sales, o solvatos farmacéuticamente aceptables, como radioligandos para unirse a un receptor opioide. Al utilizar dichos compuestos radiomarcados (por ejemplo, radiomarcados con 3H, 11C o 14C) , compuestos de la presente invención se pueden cribar a través de un método para cribar un compuesto candidato por su capacidad de unirse a un receptor opioide. Este método comprende: a) introducir una concentración fija del compuesto radiomarcado en el receptor bajo condiciones que permitan la unión del compuesto radiomarcado al receptor con el fin de formar un complejo; b) titular el complejo con un compuesto candidato; y c) determinar la unión del compuesto candidato a dicho receptor.

Descripción detallada de la invención [0022] La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I según se define a continuación, y las sales, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo útiles dichos compuestos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I:

N

B

R4

en el que A es cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

R1 es: H o halo; o C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -O-C1-6alquilo, -O-C2-6alquenilo, o -O-C2-6alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; o -NR6R7, en donde cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente del grupo consistente en H, o C1

6alquilo, C2-6alquenilo y C2-6alquinilo; cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido, R2 es C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -C (=O) C1-6alquilo, -C (=O) C2-6alquenilo, -C (=O) C2-6alquinilo, -S (=O) C16alquilo, -S (=O) C2-6alquenilo, -S (=O) C2-6alquinilo, SO2C1-6alquilo, SO2C2-6alquenilo, SO2C2-6alquinilo, -CO2C1-6alquilo, CO2C2-6alquenilo, o -CO2C2-6alquinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; en donde opcionalmente sustituido significa que el grupo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,

preferentemente 1, 2, ó 3 sustituyentes, independientemente seleccionados del grupo consistente en halo, halo (C16) alquilo, halo2 (C1-6) alquilo, halo3 (C1-6) alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, aril (C1-6) alquilo, aril (C2-6) alquenilo, aril (C2-6) alquinilo, cicloalquil (C1-6) alquilo, heterociclo (C1-6) alquilo, hidroxil (C1-6) alquilo, amino (C1-6) alquilo, carboxi (C1-6) alquilo, alcoxi (C1-6) alquilo, nitro, amino, ureido, ciano, alquilcarbonilamino, hidroxilo, tiol, alquilcarboniloxi, azido, alcoxi, carboxi, aminocarbonilo, y C1-6alquiltiol y

preferentemente está sustituido con halo, halo (C1-6) alquilo, halo2 (C1-6) alquilo, halo3 (C1-6) alquilo, hidroxil (C1-6) alquilo, amino (C1-6) alquilo, hidroxilo, nitro, C1-6alquilo, C1-6alcoxi y amino, B es (CH2) m en donde m es un entero 0 a 12, y preferentemente 1, 2 ó 3; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo consistente en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

R5 es H, C1-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, -C (=O) NHC1-6alquilo, -C (=O) N (C1-6alquilo) 2, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o cicloaminocarbonilo; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuesto de la reivindicación 1, en el que A es arilo o heteroarilo, y preferentemente es fenilo. 35

3. Compuesto de la reivindicación 1, en el que A es cicloalquilo.

4. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es a) H o halo,

b) C1-6alquilo, C2-6alquenilo o C2-6alquinilo c) –NR6R7.

5. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 es

a) C (=O) C1-6alquilo, y preferentemente es C (=O) CH2CH3, b) -C (=O) C2-6alquenilo o -C (=O) C2-6alquinilo.

6. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que m es 1, 2 ó 3.

7. Compuesto de la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo consistente en:

N- (1- (3, 3-difenilpropil) piperidin-4-il) -N-fenilpropionamida; N, N-dimetil-2, 2-difenil-4- (4-N-fenilpropionamido) piperidin-1-il) butanamida; N- (1- (4-oxo-3, 3-difenil-4- (pirrolidin-1-il) butil) piperidin-4-il) -N-fenilpropionamida; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar un trastorno en un animal, tratándose, previniéndose o mejorándose dicho trastorno mediante la activación de un receptor opioide, y en donde el trastorno se selecciona preferentemente del grupo consistente en dolor, diarrea o emesis.

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el dolor se selecciona del grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor debido a osteoartritis, dolor debido a artritis, dolor debido a artritis reumatoide, dolor canceroso, dolor debido a lesión en la médula espinal, dolor quirúrgico, dolor posoperatorio o dolor agudo.

11. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en el que el compuesto activa el receptor opioide µ, y preferentemente activa de forma selectiva el receptor opioide µ.

12. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, que comprende además administrar conjuntamente una cantidad eficaz de un agente anti-migrañoso, agente anti-epiléptico, agente anti-diarreico, o antiemético.

13. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como medicamento.

14. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de trastornos en un animal, tratándose, previniéndose o mejorándose dicho trastorno mediante la activación de un receptor opioide, en donde el trastorno se selecciona preferentemente del grupo consistente en dolor, diarrea o emesis.

15. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de dolor, en donde el dolor se selecciona del grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor debido a osteoartritis, dolor debido a artritis, dolor debido a artritis reumatoide, dolor canceroso, dolor debido a lesión en la médula espinal, dolor quirúrgico, dolor posoperatorio o dolor agudo.