Proceso para la preparación de un macrociclo.
Procedimiento para la fabricación de un compuesto macrocíclico de fórmula**Fórmula**
en la que R1 es un grupo protector de amino seleccionado del Fmoc,
Cbz, Moz, Boc, Troc, Teoc o Voc y X es un átomo de halógeno, que comprende los pasos
a) someter un compuesto dieno de fórmula**Fórmula**
en el que R1 es como anteriormente, R2 es alquilo-C1-4 y X es halógeno para la reacción de metátesis de cierre de anillo en un disolvente orgánico entre 20 °C y 140 °C, en un sustrato molar para catalizar la relación en el intervalo de 200 a 4000 en presencia de un complejo catalizador carbeno rutenio (II) pentacoordinado seleccionado de entre los compuestos de la fórmula**Fórmula**
en el que L es
- P(Ra1)(Ra2)(Ra3);**Fórmula**
en el que R10 y R11 independientemente el uno del otro son alquilo-C1-6, fenilo, alquenilo-C2-6 o 1-adamantilo y R9a-d independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o fenilo o R9b y R9c o R9a y R9d tomados juntos forman un -(CH2)4-puente;
Ra1-a3 independientemente el uno del otro son alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, fenilo, o Ra1 y Ra2 o Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 forman juntos un grupo ciclooctilo 1,5-puente.;
X1 y X2 independientemente el uno del otro, se seleccionan de un halogenuro, un cianuro, un isotiocianato, un cianato, un isocianato, un acetato o un trifluoroacetato;
Y es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6 o fenilo, o Y y R8 tomados juntos para formar una (CH≥CR) - o un -(CH2)n-puente con n que tiene el significado de 2 o 3 y R es como se define para R4;
Y1 e Y2 independientemente el uno del otro son hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, tioalquilo C1- 6, fenilo, tiofenilo, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfinilo-C1-6, o
Y1 e Y2 tomados juntos forman un ciclo del tipo**Fórmula**
siendo G un hidrógeno o fenilo; o
Y1 e Y2 forman juntos un grupo cumulenilo de tipo**Fórmula**
Y3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, tioalquilo C1-6, fenilo, tiofenilo, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfinilo-C1-6;
Ra1, Ra2 y Ra3 independientemente uno de otro son alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7, fenilo, o Ra1 y Ra2 o forma Ra2 y Ra3 o Ra1 y Ra3 juntos un grupo ciclooctilo 1,5-puente;
Rb es alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, halógenoalquilo-C1-6, alquinilo-C2-6, fenilo, alcoxicarbonilo-C1-6, alquilcarbonilo- C1-6, mono-alquilo-C1-6 o di-alquilamino-C1-6, alquilaminocarbonilo-C1-6, tioalquilcarbonilo-C1-6, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfinilo-C1-6 o bencilo;
R3, R4, R5, R6, R7 y R8 independientemente el uno de otro tienen el significado de hidrógeno, alquilo-C1-6, alquilo- C1-6 con halógeno, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, halógeno-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, alqueniloxi-C2-6, alquiniloxi-C2-6, alquilcarbonilo-C1-6, fenilo, hidroxi, feniloxi, nitro, alcoxicarbonilo-C1-6, amino, mono-alquilo-C1-6 o di-alquilamino- C1-6, halógeno, tio, tioalquilo-C1-6, tiofenilo, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfinilo-C1-6, fenilsulfonilo, SO3H, carbonilamino-C1-6, fenilcarbonilamino, alquilsulfonilamino-C1-6, fenilsulfonilamino, halógenoalquilsulfonilamino-C1- 6, SO3-alquilo-C1-6 o OSi(alquilo-C1-6)3 y SO2-NR'R "en donde R' y R", independientemente el uno del otro, tienen el significado de hidrógeno, fenilo o alquilo-C1-6;
a, b, c y independientemente uno de otro d tienen el significado de hidrógeno, alquilo-C1-6, alquilo-C1-6 con halógeno, alquenilo-C2-6, alquinilo-C2-6, halógeno-alquilo-C1-6, alcoxi-C1-6, alqueniloxi-C2-6, alquiniloxi-C2-6, alquilcarbonilo-C1-6, fenilo, hidroxi, feniloxi, nitro, alcoxicarbonilo-C1-6, amino, mono-alquilo-C1-6 o di-alquilamino- C1-6, halógeno, tio, tioalquilo-C1-6, tiofenilo, alquilsulfonilo-C1-6, alquilsulfinilo-C1-6, fenilsulfonilo, SO3H, carbonilamino-C1-6, fenilcarbonilamino, alquilsulfonilamino-C1-6, fenilsulfonilamino, halógenoalquilsulfonilamino-C1- 6, SO3-alquilo-C1-6 o OSi(alquilo-C1-6)3 y SO2-NR'R "en donde R' y R", independientemente el uno del otro, tienen el significado de hidrógeno, fenilo o alquilo-C1-6;
para formar un éster macrocíclico con la fórmula**Fórmula**
en el que R1 es como anteriormente, R2 es alquilo-C1-4 y X es halógeno;
b) hidrolizar el éster macrocíclico de fórmula I en presencia de una base para formar el ácido macrocíclico con la fórmula**Fórmula**
en la que R1 es como anteriormente y X es halógeno;
c) formar la sulfonamida macrocíclica de fórmula**Fórmula**
en la que R1 es como anteriormente y X es halógeno mediante el acoplamiento del ácido macrocíclico de fórmula XX con ciclopropil sulfonamida y
d) tratar la sulfonimida macrocíclica de fórmula XXI con una base de sodio para formar el compuesto macrocíclico de fórmula VII.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/067309.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Inventor/es: PUENTENER, KURT, SCALONE, MICHELANGELO, HILDBRAND, STEFAN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2599927_T3.pdf
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