Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2.

Compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**

en el que:

X es F, NH2 o H;

R1 es**Fórmula**

piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1,2,4]oxadiazolilo o [1,3,4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C(1-4), Ocicloalquilo C(3-6), OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3, N(alquilo C(1-4))2, alquilo C(1-4)OH, Si(CH3)3, -C≡CH, SCH3, S(O)CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4), N(SO2CH3)2, NHSO2CH3, NHC(O)CF3, NHalquilo C(1-4), NHCO2H, NHCO2alquilo C(1-4), NHCOalquilo C(1-4), NHCONH2, NHCONHalquilo C(1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N(alquilo C(1-4))2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3 y CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C(1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol- 2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C(1-4), CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1,2,4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl; o pirrolidinilo;

R2 es alquilo C(1-4), NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N(alquilo C(1-4))2, N(SO2CH3)2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C(3-6), heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C(1-4);

R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C(1-4); como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1,3]dioxolilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo ó 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;

R4 es H, Oalquilo C(1-4) o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a compuestos dipiperidina sustituidos, que son antagonistas del receptor 2 de citocina quimioatrayente (CCR2) , a composiciones farmacéuticas y a métodos para utilizarlos. Más concretamente, los antagonistas de CCR2 son compuestos piperidilacrilamida sustituidos útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CCR2 es un miembro de la familia de receptores GPCR, como lo son todos los receptores de quimiocinas conocidos, y son expresados por los monocitos y los linfocitos T de memoria. La cascada de señalización de CCR2 implica la activación de fosfolipasas (PLCβ2) , proteínas quinasas (PKC) y quinasas de lípidos (PI-3-quinasa) .

Las citocinas quimioatrayentes (es decir, las quimiocinas) son proteínas relativamente pequeñas (8-10 kD) , que estimulan la migración de las células. La familia de quimiocinas se divide en cuatro subfamilias en base al número de residuos de aminoácidos entre las cisteínas altamente conservadas primera y segunda.

La proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) es un miembro de la subfamilia de quimiocinas CC (en el que CC representa la subfamilia que tiene cisteínas primera y segunda adyacentes) y se une al receptor 2 de quimiocinas de la superficie celular (CCR2) . MCP-1 es un potente factor quimiotáctico, que, después unirse a CCR2, interviene en la migración de monocitos y linfocitos (es decir, la quimiotaxis) hacia un sitio de inflamación. MCP-1 también es expresado por las células musculares cardiacas, las células del endotelio vascular, los fibroblastos, los condrocitos, las células del músculo liso, las células mesangiales, las células alveolares, los linfocitos T, los macrófagos, y similares.

Después de que los monocitos entran en el tejido inflamatorio y se diferencian a macrófagos, la diferenciación de los monocitos proporciona una fuente secundaria de varios moduladores proinflamatorios, incluidos el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) , la interleucina-1 (IL-1) , IL-8 (un miembro de la subfamilia de quimiocinas CXC, en la que CXC representa un residuo de aminoácido entre las cisteínas primera y segunda) , IL-12, metabolitos del ácido araquidónico (por ejemplo, PGE2 y LTB4) , radicales libres derivados del oxígeno, metaloproteinasas de la matriz y componentes del complemento.

Los estudios en modelos animales de enfermedades inflamatorias crónicas han demostrado que la inhibición de la unión entre MCP-1 y CCR2 por un antagonista suprime la respuesta inflamatoria. Se ha relacionado la interacción entre MCP-1 y CCR2 (véase Rollins B J, Monocyte chemoattractant protein 1: a potential regulator of monocyte recruitment in inflammator y disease, Mol. Med. Today, 1996, 2:198; y Dawson J, et al., Targeting monocyte chemoattractant protein-1 signaling in disease, Expect Opin. Ther. Targets, 2003 Feb. 7 (1) :35-48) con patologías de enfermedades inflamatorias tales como la psoriasis, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide (RA) , la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, la enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata y estómago.

La migración de monocitos es inhibida por antagonistas de MCP-1 (anticuerpos o fragmentos solubles, inactivos de MCP-1) , que han demostrado inhibir el desarrollo de la artritis, el asma y la uveítis. Los ratones knock-out (KO) para MCP-1 y CCR2 han demostrado que la infiltración de monocitos en las lesiones inflamatorias se reduce significativamente. Además, tales ratones KO son resistentes al desarrollo de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE, un modelo de MS humano) , el asma inducida por alérgenos de cucaracha, la aterosclerosis y la uveítis. Los pacientes con artritis reumatoide y con enfermedad de Crohn han mejorado durante el tratamiento con antagonistas de TNF-α (por ejemplo, anticuerpos monoclonales y receptores solubles) a niveles de dosis correlacionados con la disminución en la expresión de MCP-1 y el número de macrófagos infiltrantes.

Se ha atribuido a MCP-1 la patogénesis de la rinitis alérgica estacional y crónica, después de haberse hallado en la mucosa nasal de la mayoría de los pacientes con alergias a ácaros del polvo. También se ha descubierto que MCP-1 induce la liberación de histamina de los basófilos in vitro. Durante las afecciones alérgicas, los alérgenos y las histaminas han demostrado desencadenar la expresión (es decir, regular por aumento la

expresión) de MCP-1 y otras quimiocinas en la mucosa nasal de las personas con rinitis alérgica, lo que sugiere la presencia de un bucle de retroalimentación positiva en tales pacientes. Sigue existiendo la necesidad de antagonistas de CCR2 de molécula pequeña para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 resultado de la migración de linfocitos y monocitos inducida por MCP-1 a un sitio de inflamación.

Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan por referencia.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) :

en los que:

Xes F, NH2 o H; R1

es piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo o [1, 3, 4]tiadiazolilo; en los que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3, -C≡CH, SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) , N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) , NHCO2H, NHCO2alquilo C (1-4) , NHCOalquilo C (1-4) , NHCONH2, NHCONHalquilo C (1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en los que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (alquilo C (1-4) ) 2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3, y CH3; en los que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en los que dicho benzotiazol2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en los que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en los que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es alquilo C (1-4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C (3-6) , heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo ó 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C (1-4) o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros, profármacos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende compuestos de Fórmula (I) :

en los que X, R1, R2, R3 y R4 son... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula (I)

en el que:

Xes F, NH2 o H; R1

es piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo, furilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo o [1, 3, 4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, Cl, OCF3, CF3, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3, -C≡CH, SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) , N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) , NHCO2H, NHCO2alquilo C (1-4) , NHCOalquilo C (1-4) , NHCONH2, NHCONHalquilo C (1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (alquilo C (1-4) ) 2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en OH, OCH3 y CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl; o pirrolidinilo; R2 es alquilo C (1-4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, cicloalquilo C (3-6) , heterociclilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo, 2, 3-dihidro-benzofuranilo ó 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxinilo; R4 es H, Oalquilo C (1-4) o F;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que:

R1 es piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, indolilo, pirazinilo, 3-H-tiazol-2-onilo, pirimidilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo o [1, 3, 4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en Oalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF OCH2Ph, F, CN, CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3, N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3, -C≡CH, SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, OH, NH2, NHCN, CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) , N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (alquilo C (1-4) ) 2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo;

R2

es alquilo C (1-4) , NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (alquilo C (1-4) ) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo, OCF3, OCF2H, CF2H u Oalquilo C (1-4) ; R3 es H, F, Cl, CF3 u Oalquilo C (1-4) ; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo; R4 es H, OCH3 oF;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Compuesto según la reivindicación 2 en el que:

R1 es indolilo, piridilo, piridil-N-óxido, piridin-2-onilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo sustituido con metilo, pirazolilo sustituido con metilo opcionalmente sustituido con Br, tiofenilo opcionalmente sustituido con Br, benzooxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo, isotiazolilo o [1, 3, 4]tiadiazolilo; en el que dicho piridilo, piridil-N-óxido o tiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C (1-4) , NHC (O) CH3, N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NHalquilo C (1-4) , Ocicloalquilo C (3-6) , OCH2CF3, OCH2Ph, F, CN, alquilo C (1-4) , N (alquilo C (1-4) ) 2, alquilo C (1-4) OH, Si (CH3) 3, -C≡CH, SCH3, S (O) CH3, SO2CH3, pirrolidinilo, NH2, NHCN y Br; o dicho piridilo puede estar sustituido con un grupo OCH3 y un CH3; en el que dicho pirimidilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (alquilo C (1-4) ) 2;

o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) u OH; o dicho tiazolilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono adyacentes para formar un sistema bicíclico condensado benzotiazol-2-ilo, en el que dicho benzotiazol-2-ilo está opcionalmente sustituido con Br u OCH3; en el que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es NH2, NO2, NHCH2CH2OH, N (CH3) 2, N (SO2CH3) 2, CN, F, Cl, Br, CF3, pirrolidinilo u OCH3; R3 es H, F, Cl, CF3 u OCH3; como alternativa, R2 y R3 pueden formar, junto con el fenilo al que están fijados, un grupo benzo[1, 3]dioxolilo; R4 es H oF; y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Compuesto según la reivindicación 3 en el que: R1

es indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo o piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, Oalquilo C (1-4) , NHC (O) CH3, N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NH2, NHalquilo C (1-4) , N (CH3) 2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho pirimidinilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (CH3) 2; o dicho pirimidinilo está sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho piridin-2-onilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2alquilo C (1-4) u OH; en el que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3, CN, F o Cl; R3 es H, Cl, CF3 oF; R4 es H oF;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Compuesto según la reivindicación 4 en el que:

Xes F o H; R1

es indolilo, pirimidilo, piridin-2-onilo, metilo piridin-2-onilo, pirazinilo, tiazolilo, [1, 2, 4]oxadiazolilo o piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en OH, OCH3, NHC (O) CH3, N (SO2CH3) 2, NHSO2CH3, NHC (O) CF3, NH2, NHCH3, N (CH3) 2, NHCN, SO2CH3; o dicho piridilo está opcionalmente sustituido en dos átomos de carbono cualesquiera con un grupo OH y un CH3; en el que dicho pirimidinilo está sustituido en cualquier átomo de carbono con un grupo N (CH3) 2; en el que dicho piridin-2-onilo está N-sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH2CN, alquilo C (1-4) , CH2CF3 y CH2CH2OH, o dicho piridin-2-onilo está sustituido con 2 grupos metilo; en el que dicho tiazolilo está sustituido con CO2H, CONH2, NHCO2CH3 u OH; en el que dicho [1, 2, 4]oxadiazolilo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con OH, CCl3 o pirrolidinilo; R2 es CF3; R3 es H oF; R4 es H;

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

7. Compuesto según la reivindicación 6 seleccionado del grupo que consiste en:

y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Compuesto según la reivindicación 7, que es y solvatos, hidratos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Proceso de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V)

con un compuesto de Fórmula (VI)

en presencia de un agente reductor para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

12. Proceso de preparación de un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (XIII)

en elqueRa es OH o Cl, con en presencia de HOBt/EDCI o Et3N para proporcionar el compuesto de Fórmula (I) .

13. Compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por CCR2.

14. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno inflamatorio mediado por CCR2 en el que el síndrome, enfermedad o trastorno está asociado con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1, o es una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, enfermedades o trastornos asociados con una expresión elevada de MCP-1 o sobreexpresión de MCP-1.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , los trastornos oftálmicos, la uveítis, la aterosclerosis, la artritis reumatoide, la psoriasis, la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la nefritis, el rechazo de aloinjerto de órgano, el pulmón fibroide, la insuficiencia renal, la diabetes de tipo I, la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, el sobrepeso, la obesidad, la insulinorresistencia asociada a la obesidad, la tuberculosis, la sarcoidosis, la estafilococia invasiva, la inflamación después de la cirugía de cataratas, la rinitis alérgica, la conjuntivitis alérgica, la urticaria crónica, el asma, el asma alérgica, las enfermedades periodontales, la periodontitis, la gingivitis, las enfermedad de las encías, las miocardiopatías diastólicas, el infarto de miocardio, la miocarditis, la insuficiencia cardíaca crónica, la angioestenosis, la restenosis, los trastornos por reperfusión, la glomerulonefritis, los cánceres y tumores sólidos, la

leucemia linfocítica crónica, la leucemia mieloide crónica, el mieloma múltiple, el mieloma maligno, la enfermedad de Hodgkin, y los carcinomas de la vejiga, mama, cuello del útero, colon, pulmón, próstata o estómago.

16. Compuesto para su uso según la reivindicación 13, en el que el método es un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, enfermedad o trastorno, en el que dicho síndrome, enfermedad o trastorno está seleccionado del grupo que consiste en: la diabetes de tipo II y las complicaciones diabéticas, la nefropatía diabética, la retinopatía diabética, la retinitis diabética, la microangiopatía diabética, la obesidad, el asma y el asma alérgica.