Derivados de imidazo-benzodiazepina.

Derivados imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepina sustituidos de la fórmula general **Fórmula**

en donde

R1 es hidrógeno,

halógeno, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, bencilo, ciano,alcoxi C1-7, OCF3, -NHR, -NHC(O)R o -NHSO2R;

R2 es alquilo C1-7, sustituido por halógeno;

R3 es hidrógeno, metilo o arilo;

R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o arilo;

en donde heterocicloalquilo denota un anillo de alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono cíclicos y endonde por lo menos un átomo de carbono está sustituido por un heteroátomo elegido entre O, N o S;

en donde arilo denota un grupo fenilo, bencilo o naftilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos por alquilo C1-7 oalcoxi C1-7;

y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Derivados de imidazo-benzodiazepina La presente invención se refiere a derivados imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina sustituidos de la siguiente fórmula I N

R2

N R1

N N

N R3

en donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo bencilo, ciano,

alcoxi C1-7, OCF3, -NHR, -NHC (O) R o -NHSO2R; R2 es alquilo C1-7, sustituido por un halógeno; R3 es hidrógeno, metilo o arilo; R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7, o arilo;

en donde heterocicloalquilo denota un anillo de alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono cíclicos y en donde por lo menos un átomo de carbono está sustituido por un heteroátomo elegido entre O, N o S; en donde arilo denota un grupo fenilo, bencilo o naftilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos por alquilo C1-7 o alcoxi C1-7; y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado que esta clase de compuestos muestran alta afinidad y selectividad para el receptor GABA A a5 que se une a sitios y puede ser útil como promotor cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos, ansiedad, esquizofrenia o la enfermedad del Alzheimer.

Los receptores para el mayor neurotransmisor inhibitorio, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de los ligandos de canales iónicos de apertura y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G. El complejo receptor GABA A que es un polímero proteico heteropentamérico unido a la membrana principalmente está compuesto de las subunidades a, 1 y y.

Actualmente un numero total de 21 subunidades del receptor GABA A se ha clonado y secuenciado. Se requieren tres tipos de subunidades (a, 1 y y) para la construcción de receptores recombinantes que la mayor parte imitan de cerca las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores nativos GABA A obtenidos de células de cerebro de mamífero. Hay una fuerte evidencia que el sitio de unión de las benzodiazepinas se sitúa entre las subunidades a y y. Entre los receptores recombinantes GABA A, a112y2 imita muchos efectos de los subtipos BzR del clásico tipo-I, mientras que los canales iónicos a212y2, a312y2 y a512y2 se llaman BzR tipo-II.

Ha sido mostrado por McNamara y Skelton en Psychobiology, 21:101-108 que el agonista inverso 1-CCM del receptor de benzodiazepinas potencia el conocimiento espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, 1- CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepinas convencionales son proconvulsionantes o convulsionantes que previenen su uso como agentes promotores de la cognición en humanos. Además, estos compuestos no son selectivos por las subunidades del receptor GABA A, mientras que el agonista inverso parcial o total del receptor GABA A a5 que es relativamente libre de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1 y/o a2 y/o a3 puede ser usado para proporcionar un medicamento que es útil para promover la cognición con actividad proconvulsionante reducida o sin dicha actividad. También es posible usar agonistas inversos GABA A a5 que no son libres de actividad en los sitios de unión del receptor GABA A a1 y/o a2 y/o a3 pero que son funcionalmente selectivos para las subunidades que contiene a5. Sin embargo, se prefieren los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades de GABA A a5 y que son relativamente libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1, a2 y a3.

Wang Q et al., CNS Dug Reviews, 1999, 5 (2) , páginas 125-144, describen derivados de imidazobenzodiacepina tricíclicos como ligandos receptores de GABA. J. Grayson Richards et al., Brain Res. Bull., 1998, 45 (4) , páginas 381-387, describen entre otros un imidazo-triazolo, benzodiacepina con un sustituyente en posición 10 con una fracción de oxadiazol y su empleo como ligando receptor de GABA. M. Gerecke et al., Heterocycles, 1994, páginas

693-721, describen imidazobenzodiacepinas tetracíclicas, sin embargo sin grupo alquilo halogenado en posicón 10. La EP 1 337 535 A describe derivados de imidazo-triazolo-benzodiacepina y su empleo como ligandos receptores de GABA. La EP 0 519 397 A describe imidazobenzodiacepinas tetracíclcias con una fracción de oxadiazol en posición 10.

Objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos antes mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboración así como el uso de los compuestos antes mencionados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido en breve o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida de acuerdo con la presente invención es la enfermedad del Alzheimer.

Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican sin tener en cuenta si los términos en cuestión aparecen solos o combinados.

Como se usa aquí, el término “alquilo inferior” denota un grupo alquilo de cadena simple o ramificada que contiene de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

Como se usa aquí, el termino “alquilo inferior sustituido por un halógeno” denota un grupo alquilo de cadena simple o ramificada de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, i-butilo, t-butilo y similares y en donde al menos un átomos de hidrógeno se reemplaza por un átomo de halógeno. Ejemplos de grupos preferidos son CF3, CHF2, CH2F, CF2CH2CH3, CHFCH2CH3 o CF2CH3.

El término “alquinilo inferior” denota un grupo carbono de cadena simple o ramificada que contiene de 2 a 7, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, y en donde al menos un enlace es un triple enlace.

El termino “arilo” denota un grupo fenilo, bencilo o, grupos que pueden ser sustituidos por alquilo inferior o alcoxi inferior.

El término “halógeno” denota cloro, yodo, flúor y bromo.

El término “cicloalquilo” denota un anillo cíclico alquilo, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El termino “heterocicloalquilo” denota un anillo cíclico alquilo, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono del anillo, y en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo, seleccionado del grupo compuesto por O, N o S, por ejemplo morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo.

El término “sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables” incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.

Ejemplarmente preferidos son los compuestos, que tienen actividad de unión (Ki) inferior a 30 nM y son selectivos para las subunidades de GABA A a5 y son relativamente libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1, a2 y a3.

Compuestos preferidos de fórmula I son aquellos, en los que R2 es CH2F, por ejemplo los siguientes compuestos:

3. cloro-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-fluoro-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-bromo-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-ciclopropil-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina o 3-cloro-10-fluorometil-6-metil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[1, 5-][1, 4]benzodiazepina.

Más preferidos son compuestos, en donde R2 es CHF2, por ejemplo los siguientes compuestos:

3. cloro-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-fluoro-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-bromo-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-ciclopropil-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 10-difluorometil-3-etil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-bencil-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 10-difluorometil-3-etinil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1,... [Seguir leyendo]

1. Derivados imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina sustituidos de la fórmula general I

en donde

R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo, bencilo, ciano,

10 R2 R3 alcoxi C1-7, OCF3, -NHR, -NHC (O) R o -NHSO2R; es alquilo C1-7, sustituido por halógeno; es hidrógeno, metilo o arilo;

R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o arilo;

en donde heterocicloalquilo denota un anillo de alquilo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono cíclicos y en donde por lo menos un átomo de carbono está sustituido por un heteroátomo elegido entre O, N o S; en donde arilo denota un grupo fenilo, bencilo o naftilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos por alquilo C1-7 o alcoxi C1-7; y sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

2. Derivados imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina sustituidos de la fórmula general

I-A en donde R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo C3-7, bencilo, ciano, alcoxi C1-7, OCF3, -NHR,

-NHC (O) R o -NHSO2R;

R2 es alquilo C1-7 sustituido por un halógeno; R es alquilo C1-7, cicloalquilo C3-7 o arilo; en donde arilo denota un grupo fenilo, bencilo o naftilo, cuyos grupos pueden estar sustituidos por alquilo

C1-7 o alcoxi C1-7; y sus sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables. 30

3. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en que R2 es CH2F.

4. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 3, compuestos que son

3-cloro-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-fluoro-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-bromo-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-ciclopropil-10-fluorometil-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina o 3-cloro-10-fluorometil-6-metil-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina.

5. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en que R2 es CHF2.

6. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 5, compuestos que son

3-cloro-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-fluoro-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina,

3. bromo-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-ciclopropil-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 10-difluorometil-3-etil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-bencil-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina,

10-difluorometil-3-etinil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina, 3-ciano-10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazolo[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina o 10-difluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4]triazolo [1, 5-d][1, 4]benzodiazepina.

7. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en que R2 es CF3. 10

8. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 7, compuesto que es 3-fluoro-10-trifluorometil-9H-imidazo[1, 5-a][1, 2, 4] triazol[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina.

9. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 1, en que R2 es CF2CH3 o CF2CH2CH3. 15

10. Compuestos de fórmula I como se reivindica en la reivindicación 9, compuestos que son 10- (1, 1-difluoro-etilo) -3-fluoro-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazol[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina o 10- (1, 1-difluoro-propilo) -3-fluoro-9H-imidazo[1, 5-a] [1, 2, 4]triazol[1, 5-d][1, 4]benzodiazepina. 20

11. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I como se definen en la reivindicación 1, procesos que comprenden a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 25 III

N X' X' = H, alquilo C1-7N OH

R1 N N

N R3

con un reactivo de transferencia de halógenos adecuado, para obtener un compuesto de fórmula

I 30

en donde R2 es alquilo C1-7, sustituido por un halógeno,

y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 35 IV

NO

N X' X' = H, alquiloR1

C1-7 N N

N R3

con un reactivo de transferencia de halógenos adecuado, hasta un compuesto de fórmula

I y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o c) reaccionar un compuesto de fórmula V 10 con tetrafluoruro de azufre en presencia de un halogenuro de hidrógeno para obtener un compuesto de fórmula I

y, si se desea, convertir un compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable. 15

12. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12 como potenciador cognitivo para el tratamiento de

enfermedades relacionadas con la subunidad a5 de GABA A seleccionado de trastornos cognitivos, esquizofrenia, ansiedad o enfermedad del Alzheimer.

14. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento de la enfermedad del Alzheimer.

15. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento como potenciador cognitivo o para el tratamiento de trastornos cognitivos, esquizofrenia, ansiedad o enfermedad del Alzheimer.

16. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 15 para la preparación de un medicamento 30 para el tratamiento de la enfermedad del Alzheimer.