Compuestos tricíclicos citoprotectores.

El uso de compuestos de fórmula (I):

en la cual:

X representa un grupo de fórmula >CR1R2 o,

cuando R6 no representa un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula >SO2;

Y representa un grupo de fórmula >CR1R2;

Z representa un grupo de fórmula >C ≥ O, un grupo de fórmula >CH2 o un enlace directo;

R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi;

o

R1 y R2 juntos representan un grupo oxo, un grupo etilenodioxi o un grupo hidroxiimino;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado;

R4 representa dos átomos de hidrógeno, o un grupo oxo o hidroxiimino;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-C10 lineal o ramificado o un grupo carboxi;

R7 y R8 son los mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de halógeno;

y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la protección contra el daño isquémico a tejidos de órganos periféricos, los cuales se seleccionan de cualquier tejido funcional en el cuerpo excepto el cerebro y la médula espinal.

Compuestos tricíclicos citoprotectores.

La presente invención se refiere a la protección contra el daño causado por estrés isquémico de órganos periféricos los cuales se seleccionan de cualquier tejido funcional en el cuerpo excepto el cerebro y la médula espinal, tales como el corazón o los riñones, usando los compuestos bicíclicos neuroprotectores que se definen en las reivindicaciones.

En tejidos afectados por estados bajos en oxígeno, tales como la hipoxia y la isquemia prolongadas, que pueden o no estar asociados con hipoglicemia, se encuentra daño neuronal en diversos grados. La isquemia típicamente ocurre como resultado de un suceso agudo, por ejemplo ataque al corazón, apoplejía o lesión traumática en la cabeza. Durante el ataque al corazón, el daño incurrido está sustancialmente limitado a los tejidos del corazón, y se han desarrollado ciertos tratamientos. En la apoplejía o la lesión traumática en la cabeza, el daño neuronal procede de los efectos de la isquemia a más largo plazo sobre el cerebro. La gravedad de la isquemia depende de la naturaleza de la apoplejía o lesión, pero, invariablemente, hay daño cerebral. El documento WO99/31049 aborda los efectos de la isquemia sobre el cerebro tal como ocurre con pacientes de apoplejía o como resultado de una lesión en la cabeza, y describe ciertos agentes neuroprotectores y su uso en el tratamiento del daño neuronal causado por sucesos isquémicos agudos tales como apoplejía y lesión en la cabeza.

En contraste con el daño neuronal que ocurre como resultado de sucesos isquémicos agudos tales como ataque al corazón, la apoplejía o una lesión en la cabeza, las causas subyacentes de las enfermedades o afecciones neurodegenerativas crónicas, tales como la Enfermedad de Alzheimer (AD) , Enfermedad de Parkinson (PD) , Corea de Huntington (HC) , Esclerosis Múltiple (MS) y Esclerosis Amiotrófica Lateral (ALS) , son complejas y parecen ser multifactoriales. En cada caso, la muerte de células neuronales necróticas y apoptóticas puede proceder de uno o más mecanismos que incluyen el compromiso metabólico, la excitotoxicidad y el estrés oxidante. Varios estudios señalan hacia el estrés oxidante como un factor causante principal en una variedad de enfermedades neurodegenerativas crónicas que incluyen AD, PD y ALS (por ejemplo, véanse: Sayre et al., (2001) , Curr. Med. Chem, 8 (7) , 721-38; Bains et al., (1997) , Brain Res. Rev., 25, 335-358; Alexi et al. (2000) , Progress in Neurobiol., 60, 409-470) .

El estrés oxidante se produce cuando se interrumpe el equilibrio normal entre sucesos oxidantes y mecanismos de defensa antioxidantes, ya por la pérdida de agentes reductores y/o antioxidantes, ya por concentraciones acrecentadas de especies oxidantes. El estrés oxidante ha sido atribuido a las acciones de radicales libres muy tóxicos, que incluyen especies reactivas tipo óxidos (ROS) tales como el anión superóxido (*O2-) y el radical hidroxilo (*OH) , y especies reactivas derivadas de nitrógeno (RNS) derivadas de la reacción de óxido nítrico (NO) con los iones superóxido o peróxido, tales como peroxinitrito (*ONOO-) .

La muerte celular excitotóxica es causada por la activación excesiva de receptores del glutamato y agonistas glutamatérgicos tales como NMDA y otros aminoácidos excitantes (EAAs) . Varios estudios también sugieren que el estrés oxidante puede actuar como un mediador en la muerte de células neuronales excitotóxicamente inducida. Por ejemplo, se ha mostrado tanto para NMDA como kainato (un agonista de receptores no NMDA) que la activación de los receptores EAA aumenta el daño de los radicales libres a los lípidos, y que este daño puede prevenirse mediante un tratamiento simultáneo con antioxidantes.

El compromiso metabólico puede ser causado por apoplejía, asfixia, hipoglucemia y ciertos venenos que interfieren con la respiración mitocondrial. La disfunción mitocondrial y la disminución resultante del ATP y la pérdida de la capacidad tamponante del calcio intracelular pueden provocar un aumento en la producción de radicales libres reactivos derivados de oxígeno y nitrógeno, la cual conduce al estrés oxidante.

Así, no solo se entiende que el estrés oxidante por radicales libres es un factor primario de la muerte de células neuronales en varias enfermedades neurodegenerativas crónicas, sino que también puede mediar los estímulos excitotóxicos y el compromiso metabólico. Además, también puede ocurrir la interacción inversa, ya que el estrés oxidante por radicales libres puede iniciar rutas excitotóxicas y provocar el deterioro metabólico.

Los documentos EP-A-0 310 179 y US-A-5 451 600 describen el uso de tetrahidrocarbazoles para el tratamiento o prevención de enfermedades isquémicas cardiacas, renales o hepáticas.

Los presentes inventores han encontrado ahora que ciertos compuestos tricíclicos pueden usarse para tratar enfermedades o afecciones neurodegenerativas crónicas y agudas y para la prevención o tratamiento del daño causado por estrés isquémico de órganos periféricos, tales como el corazón o los riñones.

Así, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la protección contra el daño isquémico a tejidos de órganos periféricos. Los compuestos usados tienen la fórmula (I) :

en la cual:

X representa un grupo de fórmula >CR1R2 o, cuando R6 no representa un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula >SO2;

Y representa un grupo de fórmula >CR1R2;

Z representa un grupo de fórmula >C = O, un grupo de fórmula >CH2 o un enlace directo;

R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o un grupo hidroxi; o

R1 y R2 juntos representan un grupo oxo, un grupo etilenodioxi o un grupo hidroxiimino;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado;

R4 representa dos átomos de hidrógeno, o un grupo oxo o hidroxiimino;

R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de halógeno;

R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-C10 lineal o ramificado o un grupo carboxi;

R7 y R8 son los mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de halógeno;

y sales cuando el compuesto contiene un grupo carboxi.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) son nuevos compuestos per se.

En los compuestos de la presente invención, Z puede ser un enlace directo, en cuyo caso forma parte de un anillo de 5 miembros condensado a un anillo heterocíclico de 5 miembros que contiene nitrógeno, o puede ser un grupo de fórmula >CH2 o >C = O, en cuyo caso forma parte de un anillo de 6 miembros.

Cuando R3, R5, R7 o R8 representan un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono éste puede ser preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 4metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, 1, 1-dimetilbutilo, 1, 2dimetilbutilo, 1, 3-dimetilbutilo, 2, 3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo, de los cuales los grupos metilo, etilo, propilo, butilo y hexilo son los preferidos, siendo los grupos metilo y etilo más preferidos y siendo el grupo metilo el más preferido.

Cuando R5, R7 o R8 representan un átomo de halógeno, éste puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, de los cuales los átomos de flúor o cloro son los preferidos.

Cuando R6 representa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono éste puede ser preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, 4metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3, 3-dimetilbutoxi, 2, 2-dimetilbutoxi, 1, 1-dimetilbutoxi, 1, 2-dimetilbutoxi,... [Seguir leyendo]

1. El uso de compuestos de fórmula (I) :

en la cual:

X representa un grupo de fórmula >CR1R2 o, cuando R6 no representa un átomo de hidrógeno, un grupo de fórmula >SO2; Y representa un grupo de fórmula >CR1R2; Z representa un grupo de fórmula >C = O, un grupo de fórmula >CH2 o un enlace directo; R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo carboxi o un grupo

hidroxi; o R1 y R2 juntos representan un grupo oxo, un grupo etilenodioxi o un grupo hidroxiimino; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado; R4 representa dos átomos de hidrógeno, o un grupo oxo o hidroxiimino; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de

halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-C10 lineal o ramificado o un grupo carboxi; R7 y R8 son los mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo

alquilo de C1-C10 lineal o ramificado o un átomo de halógeno; y sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de un medicamento para la protección contra el daño isquémico a tejidos de órganos periféricos, los cuales se seleccionan de cualquier tejido funcional en el cuerpo excepto el cerebro y la médula espinal.

2. El uso según la reivindicación 1, el que: X representa un grupo de fórmula >CR1R2 cuando R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un

átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo carboxi, o R1 y R2 juntos representan un grupo oxo o un grupo etilenodioxi; Y representa un grupo de fórmula >CR1R2 cuando R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 representa un

átomo de hidrógeno o un grupo carboxi; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa dos átomos de hidrógeno o un grupo oxo; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi de C1-C4 o un grupo carboxi; y R7 y R8 son los

mismos o diferentes uno de otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4; y sus sales. 20

3. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

4. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

5. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

6. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

7. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

8. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

9. El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

10, El uso según la reivindicación 1, el que dicho compuesto es un compuesto de fórmula:

11, El compuesto de fórmula:

12. El compuesto de fórmula:

13. El compuesto de fórmula:

14. El compuesto de fórmula:

para usar como un medicamento.

15. El compuesto de fórmula:

para usar como un medicamento.

16. El compuesto de fórmula:

17. El compuesto de fórmula:

para usar como un medicamento.

18. El compuesto de fórmula:

para usar como un medicamento.