Un compuesto de la fórmula (I): en la que A 1 es N y A 2 es CR 7 ,

o A 1 es CR 7 y A 2 es N Y 1 , Y 2 e Y 3 son, cada uno independientemente, CH o N, Y 4 e Y 5 son, cada uno independientemente, CR 8 o N, con la condición de que, cuando uno de Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 e Y 5 es N, los otros no sean N, R 1 y R 2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6, R 3 y R 8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, 20 hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinilo o alquil C1-6 sulfonilo, R 4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquil C1-6 sulfonilo, haloalquil C1-6 sulfinilo, haloalquil C1-6 tio, [alquil C1-6]NH- o [alquil C1-6]2N-; y 5 , R 6 y R 7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable

Campo técnico

Esta invención se refiere a nuevos compuestos de piridimetilbiciclocarboxamida sustituida y a su uso en terapia. Estos compuestos son particularmente útiles como moduladores del receptor VR1 (Vainilloide de tipo I) y son así útiles en el tratamiento del dolor, neuralgia, lesión de nervios, migraña, síndrome del túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, enfermedad de la vejiga, inflamación o similares en mamíferos, especialmente seres humanos. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los anteriores compuestos.

Técnica anterior

El receptor Vainilloide 1 (VR1) es un canal catiónico no selectivo controlado. Se cree que es un miembro de la superfamilia de potenciales receptores transitorios. El VR1 se reconoce como un nociceptor polimodal que integra estímulos de dolor múltiples, por ejemplo, calor nocivo, protones y vainilloides (European Journal of Physiology 451: 151-159, 2005). Una distribución importante de VR1 está en las fibras sensoriales (Aδ y C-), que son neuronas bipolares que tienen somatomas en ganglios sensoriales. Las fibras periféricas de estas neuronas inervan la piel, las membranas mucosas y casi todos los órganos internos. Se reconoce también que el VR1 existe en la vejiga, riñón, cerebro, páncreas, y diversas clases de órganos. Un cuerpo de estudios usando agonistas de VR1, por ejemplo, capsaicina o resiniferatoxina, ha sugerido que los nervios positivos de VR1 se cree que participan en varias respuestas fisiológicas, incluida la nocicepción (Clinical Therapeutics, 13(3): 338-395, 1991, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 314:410-421, 2005, y Neuroscience Letter 388: 75-80, 2005). Sobre la base de la distribución de tejidos y los papeles de VR1, los antagonistas de VR1 tendrían un buen potencial terapéutico.

El documento WO 2005070929 da a conocer derivados heterocíclicos amina como ligandos de receptores vainilloides. El documento WO 2005070885 da a conocer derivados amida útiles como ligandos de receptores vainilloides. El documento WO 2005003084 discute análogos de 4-(metilsulfonilamino)fenilo que se indica que tienen actividad como antagonistas de VR1. El documento WO 2004069792 da a conocer derivados amida derivados de quinolina útiles para la prevención o tratamiento de, por ejemplo, dolor inflamatorio, dolor de quemaduras, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y osteoartritis, que son moduladores del receptor vainilloide 1. El documento WO 2003080578 da a conocer derivados de urea heteroaromáticos que son moduladores del receptor vainilloide 1 usados para tratar

enfermedades y afecciones en las que predomina el dolor y/o la inflamación. El documento WO 20033068749 da a conocer derivados carboxamida de quinolina o isoquinolina útiles como antagonistas del receptor vainilloide (VR1). El documento 2003014064 da a conocer derivados amida útiles como antagonistas del receptor vainilloide (VR1). El documento WO 2002100819 5 da a conocer derivados de N-arilfenilacetamida que son antagonistas del receptor vainilloide VR1 para tratar, por ejemplo, el dolor, la manía y la rinitis alérgica. El documento WO2006051378 da a conocer una variedad de derivados de N-sulfonilaminobencil-2fenoxiamida como modulador para receptor vainilloide. Japan Kokai Tokio Koho de JP11080107 da a conocer compuestos amida como promotores de la formación de hueso para uso como agentes antiosteoporóticos. El documento WO 2005033079 da a conocer derivados heterocíclicos útiles para tratar infecciones fúngicas. El documento WO 03035621 da a conocer compuestos de naftilamida como inhibidores de proteinquinasa y fosfatasa para tratar, por ejemplo, la diabetes, obesidad y la pérdida de oído.

Sería deseable que se proporcionaran antagonistas selectivos de VR1 mejorados con una actividad intensificada de unón con el receptor VR1 por administración sistémica y con una buena estabilidad metabólica. Entre otras ventajas potenciales figuran menos toxicidad, buena absorción, buena estabilidad, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción de fármaco-fármaco, una actividad inhibidora del canal HERG reducida, prolongación reducida del TQ y buena estabilidad metabólica.

Breve descripción de la invención Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de carboxamida sustituida son potentes antagonistas de VR1 con actividad analgésica por administración sistémica. La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

en la que

A1 es N yA2 es CR7,o A1 es CR7 yA2 es N

Y1, Y2 e Y3 son, cada uno independientemente, CH o N, Y4 e Y5 son, cada uno 30 independientemente, CR8º N, con la condición de que, cuando uno de Y1, Y2, Y3 , Y4 e Y5 es N, los otros no sean N,

R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6,

R3 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinilo o alquil C1-6 sulfonilo,

R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquil C1-6 sulfonilo, haloalquil C1-6 sulfinilo, haloalquil C1-6 tio, [alquil C1-6]NH-o [alquil C1-6]2N-; y

R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

Descripción detallada de la invención

Tal como se usa aquí, el término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor o cloro.

Tal como se usan aquí, los términos “alquilo C1-6” y “alquilo C1-4” significan radicales de hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tienen el número requerido de átomos de carbono, entre los que figuran, no exclusivamente, los grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo y 2-metilbutilo. Los grupos preferidos son metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, t-butilo y 2-metilbutilo.

Tal como se usa aquí, el término “cicloalquilo C3-6” significa un anillo de hidrocarburo no aromático saturado o insaturado que tiene el número requerido de átomos de carbono, entre ellos, no exclusivamente, los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Tal como se usa aquí, el término “alcoxi C1-6 ” significa alquilo C1-6 –O, en el que el radical alquilo C1-6 es lo definido antes, entre los que figuran, no exclusivamente, metoxi, etoxi, n-prpoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, s-butoxi y t-butoxi. Los grupos preferidos son los grupos metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi y t-butoxi.

Tal como se usa aquí, el término “hidroxialquilo C1-6 ” significa un radical alquilo C1-6 según se ha definido antes, que está sustituido con como mínimo un grupo hidroxi, entre ellos, no exclusivamente, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxiisopropilo (por ejemplo, 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi n-butilo, hidroxiisobutilo, hidroxi s-butilo e hidroxi-t-butilo. Los grupos preferidos son hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxi n-propilo, hidroxiisopropilo (por ejemplo 1-hidroxi-1,1-dimetilmetilo), hidroxi n-butilo e hidroxi t-butilo.

Tal como se usa aquí, el término “hidroxialcoxi C1-6” significa un radical alcoxi según se ha definido antes que está sustituido con un grupo hidroxi, entre ellos, no exclusivamente, hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi, hidroxiisopropoxi, hidroxi n-butoxi, hidroxiisobutoxi, hidroxi s-butoxi e hidroxi t-butoxi. Los grupos preferidos son hidroximetoxi, hidroxietoxi, hidroxi n-propoxi e hidroxi n-butoxi.

Tal como se usa aquí, el término “alcoxi C1-6 alquilo C1-6” significa un radical alquilo C1-6 según se ha definido antes que esta sustituido con un grupo alcoxi C1-6 según se ha definido antes.

Tal como se usa aquí, el termino “alcoxi C1-6 alcoxi C1-6” significa un radical alcoxi C1-6 según se ha definido antes que está sustituido con un grupo alcoxi C1-6 según se ha definido antes. Son grupos preferidos los grupos metoximetoxi, metoxietoxi o etoxietoxi.

Tal...

**(Ver fórmula)**

en la que A1 es N yA2 es CR7,o A1 es CR7 yA2 es N Y1, Y2 e Y3 son, cada uno independientemente, CH o N, Y4 e Y5 son, cada uno

15 independientemente, CR8 o N, con la condición de que, cuando uno de Y1, Y2, Y3 , Y4 e Y5 es N, los otros no sean N, R1 y R2 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6, R3 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, 20 hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinilo o alquil C1-6 sulfonilo,

R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, hidroxialcoxi C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alcoxi C1-6, haloalquil C1-6 sulfonilo, haloalquil C1-6 sulfinilo, haloalquil C1-6 tio, [alquil C1-6]NH-o [alquil C1-6]2N-; y

25 R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son, cada uno 30 independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6,

R3 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, hidroxialcoxi C1-6 o haloalquilo C1-6,

R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, haloalquil C1-6 sulfonilo, haloalquil C1-6 sulfinilo o haloalquil C1-6 tio, y

R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son, cada uno

independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6,

R3 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o halógeno,

R4 es halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6,

haloalcoxi C1-6, haloalquil C1-6 sulfonilo o haloalquil C1-6 sulfinilo, y R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son, cada uno

independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6 , haloalquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-6,

R3 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno o halógeno,

R4 es alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6, y

R5, R6 y R7 son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y1, Y2 yY3 son CH, yY4yY5 son CR8, Y1 es N,Y2 yY3 son CH,yY4 yY5 son CR8, Y3 es N,Y1 yY2 son CH,yY4 yY5 son CR8, y Y4 es N,Y1, Y2 yY3 sonCH, yY5 es CR8,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es alquilo C1-4 o haloalquilo C1-4,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es t-butilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletilo o trifluorometilo,

o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, compuesto que se selecciona entre el grupo constituido por: 6-t-butil-N-[1-(6-metilpiridin-3-il)etil]-2-naftamida, 6-t-butil-N-[(1R)-(6-metilpiridin-3-il)etil]-2-naftamida, 6-t-butil-N-[(1R)-1-(2-metilpiridin-4-il)etil]-2-naftamida, 6-t-butil-N-[(2,5-dimetilpiridin-4-il)metil]-2-naftamida, y 6-t-butil-N-[(2,5-dimetilpiridin-4-il)metil]quinolin-2-carboxamida,

o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como medicamento.

11. Uso de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad para la que está indicado un antagonista de VR1.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad se selecciona entre isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, neuralgia posherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión de nervios, dolor artrítico reumatoide, dolor osteoartrítico, quemaduras, dolor lumbar, dolor visceral, dolor de cáncer, dolor dental, dolor de cabeza, migraña, síndrome de túnel carpiano, fibromialgia, neuritis, ciática, hipersensibilidad pélvica, dolor pélvico, dolor menstrual, enfermedad de la vejiga tal como incontinencia, trastorno de la micción, cólico renal y cistitis; inflamaciones tales como quemaduras, artritis reumatoide y osteoartritis; enfermedad neurodegenerativa tal como apoplejía, dolor posapoplético y esclerosis múltiple; enfermedad

pulmonar tal como asma, tos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y broncoconstricción; enfermedad gastrointestinal tal como enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), disfagia, úlcera, síndrome de intestino irritable (SII), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis y enfermedad de Crohn, isquemia tal como isquemia

5 cerebrovascular, o emesis tal como emesis inducida por quimioterapia del cáncer, y obesidad.

13. Una combinación de un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y otro agente farmacológicamente activo.

14. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y otro agente farmacológicamente activo.

15. Un compuesto de la fórmula (I), o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de un trastorno para el que está indicado un antagonista de VR1.