Cepas de Lactobacillus obtenibles a partir de las vacunas Gynevac®,

Gyna- tren® y SolcoTrichovac® en forma inactivada y vehículos y/o excipientes comúnmente usados en preparaciones de vacuna para el uso en el tratamiento de la inflama- ción de próstata e hiperplasias de próstata benignas estadios I y II

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una vacuna que comprende cepas de Lactobacillus útiles en el tratamiento de la inflamación de próstata e hiperplasias prostáticas benignas (estadios I y II).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La patogenicidad de ciertas cepas de Lactobacillus fue presentada en 1938 [F. Marsal: Der Döderleinische Bacillus vaginalis als Endokarditiserreger, Zentr. Bact. Parasit. Kde. I. Abt. Orig., 141:153-159 (1938); E. Biocca és A. Sepilli: Human infections caused by lactobacilli, J. Inf. Dis., 81:112-115 (1947); W. Sims: A pathogenic Lactobacillus, J. Path. Bact., 87:99-105 (1964); B. Rosan y B. F. Hammond: Toxicity of Lactobacillus casei, J. Dent. Res., 44:783-787 (1965); M. E. Sharpe, L. R Hill y S. P. Lapage: Pathogenic lactobacilli, J. Med., Microbiol. 6, 281-286 (1973).

G. Wied presentó en 1952. [Zbl. Bact., 160:413 (1952)] que ciertas cepas de Lactobacillus muestran actividad dañina para las membranas mucosales. Rosan y Hammond [1965, íbid.] presentaron que, en el caso de cepas de Lactobacillus fuertemente patógenas para ratones, la inoculación intradérmica de bacterias tanto en vivo como en estado térmicamente inactivado provoca necrosis en el lomo de conejos.

K. Újhelyi ha encontrado que la necrosis también puede ser inducida por cepas de Lactobacillus cultivadas a partir de la vagina. Basándose en esta observación, puede establecerse que el cuerpo de la bacteria contiene una toxina que es responsable de daño a los epitelios [Újhelyi K. et ál.: Role of Lactobacillus in urogenital inflammations and their treatment with vaccination, Symposium cum participatione internationalis de Biocenosi Vaginae, Smolenie; 1983]. Ciertas cepas inyectadas intradérmicamente en el lomo de conejos provocan la necrosis de un área mayor o menor, aunque otras provocan necrosis solo en una concentración superior o no provocan necrosis en absoluto. K. Újhelyi ha encontrado que los conejos pueden inmunizarse mediante vacunación contra el efecto necrótico. Vacunó conejos intramuscularmente con vacuna producida a partir de ciertas cepas de Lactobacillus, 6 semanas después administró intradérmicamente suspensiones celulares preparadas a partir de cepas que previamente se había observado que eran necróticas, y observó que la necrosis no se provocaba o solo se provocaba en un menor grado que en el caso de los conejos no vacunados.

Por otra parte, K. Újhelyi ha encontrado que Trichomonas vaginalis contribuye a la elevación del pH vaginal al consumir ácido láctico producido por cepas de Lactobacillus en la vagina, y de ese modo promueve la sobreproliferación de cepas de Lactobacillus, por consiguiente, la toxina producida está presente en una concentración superior que, al dañar la membrana mucosal, provoca necrosis celular.

Por otra parte, se sabe que las cepas de Lactobacillus, debido a su actividad inhibidora del receptor y antibiótica así como a su efecto modificador del pH, son antagonistas de microorganismos pirógenos [Reddy et ál.: Natural antibiotic activity of Lactobacillus, Dairy Prod. J., 18:15-22 (1983); Salminen et ál.: Lactic acid bacteria in the gut in normal and disorded states, Dig. Dis., 10:227-238 (1992)].

Se ha mostrado recientemente que las cepas de Lactobacillus pueden unirse directamente a linfocitos T, ya que tanto las células T cooperadoras como las T asesinas tienen receptores específicos para cepas de Lactobacillus. Por otra parte, las cepas de Lactobacillus promueven la producción de interferón gamma de los linfocitos y la actividad citotóxica de las células asesinas naturales [De Simone C. et ál.: Enhancement of immune response of murine Peyer's pothes by a diet supplemented with yoghurt, J. Immunopharmacol., 1:87-95 (1987)]. Por otra parte, se ha mostrado que las cepas de Lactobacillus incrementan no específicamente la producción de IgM e IgG [Blocksma et ál.: Adjuvant activity of lactobacilli, different effects of viable and killed bacteria, Clin. Exp. Immunol., 37:367-373]. Adicionalmente, bajo condiciones experimentales, las cepas de Lactobacillus muestran actividad antitumoral y activadora de macrófagos [Kato I. et ál.: Antitumor activity of Lactobacillus casei in mice, Gann, 72:517-523 (1983); Oda M. et ál.: Antitumor polysaccharide from Lactobacillus sp., Agric Biol. Chem., 47:1623-1627 (1983)]. H. Rüttgers ha encontrado que la inmunoestimulación por cepas de Lactobacillus provoca una elevación a largo plazo significativa del nivel de inmunoglobulina secretora en la vagina [Bacterial vaginitis: Protection against infection and secretory immunoglobulin levels in the vagina after immunization therapy with Gynatren, Gynecol. Obstet Invest., 26:240249 (1988)].

Újehelyi et ál. [1983, ibid.] usaron parenteralmente cepas de Lactobacillus para la inmunoestimulación no específica y observaron que las cepas de Lactobacillus usadas, en contraste con otra inmunoestimulación no específica (p. ej. por BCG, endotoxinas etc.), muestran un efecto protector contra ciertas toxinas bacterianas. Esto se aplica especialmente a cepas tóxicas de Lactobacillus.

En pruebas llevadas a cabo con vacunas (Gynevac®, Gynatren®, SolcoTrichovac® hechas de cepas cultivadas por Újhelyi, se ha demostrado que la inmunoestimulación por cepas de Lactobacillus, en contraste con otros tratamientos terapéuticos, restaura el equilibrio biológico de la vagina, normaliza el pH, disminuye el número de bacterias patógenas y contribuye a la propagación de la flora de Döderlein (una población mixta de cepas de Lactobacillus capaces de cultivarse a partir de la vagina). Hoy en día, se acepta que las enfermedades inflamatorias de la vagina provocadas por infecciones bacterianas y por Trichomonas pueden curarse de este modo más satisfactoriamente que mediante otra terapia, por una parte, y que tales afecciones inflamatorias son la razón más importante de los partos prematuros, por otra parte. Por lo tanto, la frecuencia de los partos prematuros también puede disminuirse mediante tal terapia [véase, p. ej., en Genitalinfektion der Frau (SolcoTrichovac/Gynatren), Geburtsch. u. Frauenheilk., 44:311 (1984); E. Lázár, G. Varga, I. Institoris y K. Újhelyi: Investigating the factors, especially vaccination with Lactobacillus strains, influencing the premature births, en Kazincbarcika (en húngaro), Magyar Nöorvosok Lapja (Journal of Hungarian Gynaecologists), 51:353-356 (1986); E. Lázár, G. Varga, I. Institoris y K. Újhelyi: Decreasing the ratio of neonates with small weight by lactobact vaccination of pregnant women (en húngaro), Orvosi Hetilap (Physicians Weekly), 37:2263-2268 (1981); Rüttgers, 1988. íbid.; K. Újhelyi, G. Philipp, G. Plank y V. Sági: The Trichomonas syndrome I (en húngaro), Magyar Nöorvosok Lapja (Journal of Hungarian Gynaecologists), 36:433-442 (1973); Sharon et ál., New England Journal, 28 de diciembre de 1995.]

WO-99/42568 divulga la utilización de lactobacilos dotados de actividad de arginina desiminasa en composiciones farmacéuticas o dietéticas, para el tratamiento de varias enfermedades.

US-4.238.478 divulga una vacuna basada en Lactobacillus acidophilum contra síndrome tricomonal provocado por Trichomonas vaginalis.

Gardner et ál. [Arch. Pathol. Lab. Med. 110:430-432 (1986)] muestran que Trichomonas vaginalis también se presenta dentro de la glándula prostática de pacientes que sufren inflamación de próstata.

Más de 50% de los hombres de 50 años o más sufre hiperplasia de próstata y/o inflamación de próstata. A pesar de los numerosos tipos de terapias conocidas y utilizadas, estos pacientes necesitan un tratamiento médico que a menudo es insatisfactorio. Teniendo en cuenta la patogenesia conocida y generalmente aceptada, no podría suponerse que tales enfermedades pudieran curarse satisfactoriamente con vacunas de Lactobacillus.

Sin embargo, los inventores de la presente invención han encontrado que las condiciones en la próstata son favorables para la proliferación de cepas de Lactobacillus y que las cepas patógenas de Lactobacillus a menudo pueden cultivarse a partir de pacientes que sufren inflamación de próstata y/o hiperplasia de próstata crónicas. Sobre esta base, se ha desarrollado la utilización terapéutica de vacunas de Lactobacillus para tratar a tales pacientes. DIVULGACIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso de cepas de Lactobacillus, en forma inactivada, obtenibles a partir de las preparaciones farmacéuticas comerciales Gynevac®, Gynatren® o SolcoTrichovac®, que muestran un efecto protector contra Lactobacillus que provoca...

1. Cepas de Lactobacillus obtenibles a partir de las vacunas Gynevac®, Gynatren® y SolcoTrichovac® en forma inactivada y vehículos y/o excipientes comúnmente usados en preparaciones de vacuna para el uso en el tratamiento de la inflamación de próstata e hiperplasias de próstata benignas estadios I y II.

2. Cepas de Lactobacillus de acuerdo con la reivindicación 1, como suspensión de cepa para la administración intramuscular.

3. Cepas de Lactobacillus de acuerdo con la reivindicación 2, en las que la suspensión de cepa comprende un contenido de proteína de al menos 0,08 mg/ml.

10 4. Cepas de Lactobacillus de acuerdo con la reivindicación 3, en las que la suspensión de cepa comprende un contenido de proteína de 0,08 mg/ml a 0,32 mg/ml.

5. Cepas de Lactobacillus de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, en las que la suspensión de cepa es para administración intramuscular en un volumen de 1 ml, una vez a la semana, un total 5 de veces.