Uso de HE4 para la evaluación de cánceres de mama.

Método de evaluación de si un paciente está aquejado de un cáncer de mama,

comprendiendo el métodoevaluar la expresión de HE4 en una muestra de sangre o suero obtenida del paciente, en el que laexpresión elevada de HE4 es una indicación de que el paciente está aquejado de cáncer de mama.

Uso de HE4 para la evaluación de cánceres de mama Antecedentes de la descripción La descripción se refiere en general al campo del diagnóstico, la clasificación, la estadificación y el pronóstico del cáncer. Más particularmente, esta descripción se refiere al campo de los cánceres de mama. Esta descripción se refiere además al campo del diagnóstico, la clasificación, la estadificación y el pronóstico usando la expresión de proteínas.

El cáncer incluye una amplia variedad de enfermedades, que afectan aproximadamente a uno de cada cuatro individuos en todo el mundo. La gravedad del efecto adverso del cáncer es profunda, afectando a la política y el procedimiento médicos, así como a la sociedad en general. Puesto que un distintivo de muchos tipos de cáncer es la proliferación rápida y no regulada de células malignas, un problema general en la mejora de los enfoques para el cáncer es la necesidad de detección y diagnóstico precoces. La detección precoz se considera como el mejor medio para reducir la mortalidad por cáncer. En respuesta, se han realizado numerosos intentos por desarrollar criterios precisos y fiables para diagnosticar la presencia de un estado maligno. En particular, se han dirigido investigaciones al uso de marcadores antigénicos definidos serológicamente conocidos como antígenos asociados a tumores, que o bien se expresan de forma única por células cancerosas o bien están presentes en niveles marcadamente superiores en sujetos que tienen un estado maligno.

Sin embargo, debido a la alta heterogeneidad de la expresión de antígenos asociados a tumores, por ejemplo la extrema diversidad de antígenos de carcinoma, existe una necesidad de marcadores tumorales adicionales que sean útiles en el diagnóstico del cáncer. Se conocen muchos anticuerpos monoclonales reactivos con antígenos asociados a carcinoma. Tales anticuerpos monoclonales se unen a una variedad de diferentes antígenos asociados a carcinoma incluyendo glicoproteínas, glicolípidos y mucinas. Muchos de tales anticuerpos monoclonales reconocen antígenos asociados a tumores que muestran expresión limitada en algunos tumores, pero no en otros, que se originan en un linaje celular o tipo tisular dados.

Hay relativamente pocos ejemplos de antígenos asociados a tumores que parecen ser útiles para identificar un tipo particular de tumores malignos. El anticuerpo monoclonal B72.3, por ejemplo, se une específicamente a un antígeno mucina asociado a tumor de alta masa molecular (>106 Da) que se expresa selectivamente en varios carcinomas diferentes, incluyendo la mayoría, si no todos, los carcinomas de ovario y una inmensa mayoría de carcinomas de pulmón de células no pequeñas, carcinomas de colon y carcinomas de mama. No obstante, la detección de marcadores tumorales asociados a células tales como el antígeno mucina reconocido por B72.3 tras la resección quirúrgica de un tumor puede ser de utilidad limitada para el examen de diagnóstico, prefiriéndose la detección precoz de un estado maligno antes de la acumulación de una masa tumoral sustancial.

Una alternativa al diagnóstico de un tipo particular de cáncer mediante el examen de muestras resecadas quirúrgicamente para antígenos asociados a tumores, donde la cirugía invasiva habitualmente está indicada sólo tras la detección de una masa tumoral acumulada, sería proporcionar composiciones y métodos para detectar tales antígenos en muestras obtenidas de sujetos mediante procedimientos no invasivos o mínimamente invasivos. En el carcinoma de ovario, endometrio y otros, por ejemplo, hay actualmente varios antígenos solubles asociados a tumores que pueden detectarse en muestras de fluidos biológicos obtenidos fácilmente tales como suero o secreciones mucosas. Uno de tales marcadores es CA125, un antígeno asociado a carcinoma que también se transfiere al torrente sanguíneo, donde puede detectarse en suero (por ejemplo, Bast et al., 1983 N. Eng. J. Med. 309:883; Lloyd et al., 1997 Int. J. Canc. 71:842) . Se han medido los niveles de CA125 en suero y otros fluidos biológicos junto con los niveles de otros marcadores, por ejemplo, antígeno carcinoembrionario (CEA) , antígeno de carcinoma de células escamosas (SCC) , antígeno específico polipeptídico tisular (TPS) , sialil-TN mucina (STN) y fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) , en un esfuerzo por proporcionar perfiles de diagnósticosy/o pronóstico de carcinomas de ovario, endometrio y otros (por ejemplo, Sarandakou et al., 1997 Acta Oncol. 36:755; Sarandakou et al., 1998 Eur. J. Gynaecol. Oncol. 19:73; Meier et al., 1997 Anticanc. Res. 17 (4B) :2945; Kudoh et al., 1999 Gynecol. Obstet. Invest. 47:52; Ind et al., 1997 Br. J. Obstet. Gynaecol. 104:1024; Bell et al. 1998 Br. J. Obstet. Gynaecol. 105:1136; Cioffi et al., 1997 Tumori 83:594; Meier et al. 1997 Anticanc. Res. 17 (4B) :2949; Meier et al., 1997 Anticanc. Res. 17 (4B) :3019) .

Sin embargo, niveles elevados de CA125 en suero solo o en combinación con otros indicadores conocidos, no proporcionan un diagnóstico definitivo de tumores malignos, o de un tumor maligno particular tal como carcinoma de mama. Por ejemplo, CA125, CEA y SCC elevados en fluido vaginal y suero se correlacionan de la manera más estrecha con inflamación en enfermedades ginecológicas benignas, en relación con cáncer de cuello uterino y cánceres del aparato genital (por ejemplo, Moore et al., 1998 Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 6: 182; Sarandakou et al., 1997 Acta Oncol. 36:755) . CA125 elevado en suero también puede acompañar a neuroblastoma, y niveles elevados de CEA y SCC pueden acompañar al cáncer colorrectal. Otro marcador, el antígeno de diferenciación mesotelina, se expresa en las superficies de células mesoteliales normales y también en determinadas células cancerosas, incluyendo tumores de ovario epiteliales y mesoteliomas. Se conocen en la técnica composiciones y métodos relacionados con mesotelina (Chang et al., 1992 Canc. Res. 52: 181; Chang et al., 1992 Int. J. Canc. 50:373; Chang

et al., 1992 Int. J. Canc. 51:548; Chang et al., 1996 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 93:136; Chowdhur y et al., 1998 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95:669; Yamaguchi et al., 1994 J. Biol. Chem. 269: 805; Kojima et al., 1995 J. Biol. Chem. 270:21984) y el antígeno relacionado con mesotelina estructuralmente relacionado (MRA; véase, por ejemplo, Scholler et al., 1999 Proc. Nat. Acad. Sci. USA 96:11531) , incluyendo sus usos en la detección y terapias de cáncer tal como se describe en el documento WO 00/50900 y en la solicitud estadounidense con n.º de serie 09/513.597. Existe una necesidad apremiante de marcadores adicionales útiles en el examen de diagnóstico con múltiples marcadores.

Sumario de la descripción El contenido de esta invención incluye un método de evaluación de si un paciente está aquejado de un cáncer de mama tal como se expone mediante la reivindicación 1. La expresión elevada de HE4 es una indicación de que el paciente está aquejado de un cáncer de mama. Si se desea, puede compararse el nivel de expresión de HE4 con un valor de referencia, tal como un valor de referencia que corresponde a la expresión de HE4 en pacientes que no están aquejados de un cáncer de mama. Alternativamente, puede compararse la expresión de HE4 en la muestra con la expresión de HE4 en una muestra anterior obtenida del paciente en un momento anterior. También pueden evaluarse uno o más marcadores adicionales correspondientes a la aparición de un cáncer de mama.

Breve resumen de las diversas figuras La figura 1 es un resumen del análisis del área bajo la curva (AUC) de los datos de la curva de ROC (característica operativa del receptor) obtenidos en los experimentos descritos en el presente documento en el ejemplo 1.

La figura 2 es la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 1) de la proteína HE4a, tal como se da a conocer (como cada una de las SEQ ID NO: 11 y 13) en la patente estadounidense 7.270.960, que también da a conocer dos secuencias de ADNc que se producen de manera natural que corresponden a esta proteína.

La figura 3 es la secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 2) de la proteína HE4, tal como dedujeron Kirchhoff et al., 1991, Biol. Reprod. 45:350-357.

Descripción detallada La invención se refiere al descubrimiento de que el antígeno HE4 es un indicador de la existencia de cánceres de mama.

El contenido de esta descripción se refiere en general a la evaluación del cáncer de mama en mujeres usando el marcador HE4 o una combinación de HE4 y otros marcadores biológicos. La evaluación de HE4 con uno o más marcadores adicionales de cánceres de mama puede usarse para diagnosticar la aparición de tales cánceres en un paciente humano y para evaluar la respuesta de tales cánceres a tratamientos de diversos tipos.... [Seguir leyendo]

1. Método de evaluación de si un paciente está aquejado de un cáncer de mama, comprendiendo el método evaluar la expresión de HE4 en una muestra de sangre o suero obtenida del paciente, en el que la expresión elevada de HE4 es una indicación de que el paciente está aquejado de cáncer de mama.

2. Método según la reivindicación 1, en el que la expresión de HE4 en la muestra se compara con un valor de referencia.

3. Método según la reivindicación 1, en el que el valor de referencia corresponde a la expresión de HE4 en pacientes que no están aquejados de cáncer de mama.

4. Método según la reivindicación 1, en el que la expresión de HE4 en la muestra se compara con la expresión 10 de HE4 en una muestra de sangre o suero obtenida del paciente en un momento anterior.

5. Método según la reivindicación 1, que comprende además evaluar la expresión de un segundo marcador de cáncer de mama en la muestra, en el que la expresión elevada del segundo marcador de cáncer de mama es una indicación adicional de que el paciente está aquejado de cáncer de mama.

6. Método según la reivindicación 5, en el que el segundo marcador de cáncer de mama es mesotelina, 15 antígeno relacionado con mesotelina, CEA, CA125, sialil-TN, SCC, TPS o PLAP.

7. Método según la reivindicación 1, en el que la expresión de HE4 en la muestra se compara con un valor de referencia obtenido de una categoría específica de pacientes, en el que la categoría es edad, antecedentes genéticos, riesgo de cáncer, historia clínica o tipo de sangre.