Oblea de buprenorfina para la terapia de sustitución de drogas.

Una forma farmacéutica oral que comprende al menos buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

en la que la forma farmacéutica libera sustancialmente toda la buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable en menos de 2 minutos tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica.

Oblea de buprenorfina para la terapia de sustitución de drogas.

La presente invención se refiere a formas farmacéuticas orales que comprenden buprenorfina, y la forma farmacéutica libera buprenorfina inmediatamente tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica. La presente invención se refiere además al uso de tales formas farmacéuticas para el tratamiento del dolor en un ser humano o animal o para la terapia de sustitución de drogas en sujetos humanos drogodependientes.

Antecedentes de la invención El dolor crónico, que puede ser debido a razones idiopáticas, cáncer u otras enfermedades tales como reumatismo y artritis, se trata en general con opioides potentes.

En las últimas décadas, se han reducido significativamente los prejuicios de la comunidad médica con respecto al uso de opioides potentes para el tratamiento del dolor crónico en pacientes. Muchos de estos prejuicios se debían a algunas de las características inherentes a los opioides.

Aunque siempre se ha sabido que los opioides son útiles en el tratamiento del dolor, también exhiben un potencial adictivo en vista de su actividad euforizante. Así, si sujetos humanos sanos toman opioides con una conducta de búsqueda de droga, estos pueden conducir a una dependencia tanto psicológica como física.

Estas características normalmente indeseables de los opioides, sin embargo, pueden ser importantes en ciertas situaciones, tales como las terapias de sustitución de drogas para drogadictos. Uno de los problemas fundamentales del abuso de drogas por los drogadictos ("yonquis") que dependen del consumo constante de drogas ilegales, tales como heroína, son las actividades criminales relacionadas con la droga a las que recurren tales adictos para conseguir suficiente dinero para financiar su adicción. La presión constante en los adictos para conseguir dinero para comprar drogas y las actividades criminales concomitantes se han reconocido cada vez más como un factor importante que contrarresta la retirada y abstinencia eficaz y duradera de las drogas.

Por lo tanto, se han desarrollado programas, en particular en los Estados Unidos y los países de Europa Occidental, en los que se permite a los drogadictos tomar fármacos prescritos bajo estrecha supervisión médica en vez de drogas ilegales, tales como la heroína de la calle.

El objetivo de la teoría de sustitución de drogas, así, es en primer lugar hacer posible que los adictos lleven una vida estable mediante la administración de fármacos legales para prevenir los síntomas de la abstinencia, pero debido a su carácter legal y a la prescripción médica no conducen a las actividades criminales relacionadas con las drogas descritas anteriormente. En una segunda etapa y/o etapa alternativa en el tratamiento de la drogadicción se puede hacer lentamente al drogadicto menos dependiente del fármaco reduciendo gradualmente la dosis del fármaco de sustitución, o dejar transcurrir el tiempo hasta que haya una plaza para la terapia en un programa de retirada.

El fármaco habitual usado en los programas de terapia de sustitución de drogas ha sido durante mucho tiempo la metadona. Sin embargo, en los últimos años se ha reconocido la capacidad de otros opioides como fármacos de sustitución en la terapia de sustitución. Un fármaco especialmente adecuado para ese fin es el opioide buprenorfina, que es un agonista/antagonista opioide mixto.

En la actualidad, se administran preparaciones de buprenorfina en los programas de sustitución de drogas en forma de un comprimido para la administración sublingual. Una de las razones por las que se formulan los comprimidos para la administración sublingual es que esta es la vía preferida de administración para la buprenorfina. Además, si un paciente ingiere tales comprimidos no proporcionarán una actividad euforizante.

Un ejemplo de comprimidos sublinguales para la terapia de sustitución de drogas es la preparación Subutex® (comercializada en Alemania por Essex Pharma) .

Sin embargo, los drogadictos a veces intentan desviar estos comprimidos sublinguales de buprenorfina extrayéndolos de la boca cuando la atención del profesional sanitario supervisor se dirige a otras actividades. Más tarde, los comprimidos se pueden vender o el agente activo buprenorfina se puede aislar/extraer para aplicarlo de manera parenteral.

Otra preparación de buprenorfina dirigida a prevenir esta posibilidad potencial de abuso ha obtenido recientemente la aprobación administrativa en los Estados Unidos (Suboxone®) . La preparación Suboxone® comprende hidrocloruro de buprenorfina y el antagonista opioide hidrocloruro de naloxona dihidrato. La presencia de naloxona se dirige a prevenir el abuso parenteral de buprenorfina, ya que la coadministración parenteral de buprenorfina y naloxona, p.ej., en un adicto dependiente de opioides, conducirá a síntomas graves de retirada.

Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de otras formas farmacéuticas resistentes al desvío y/o abuso de buprenorfina, que se puedan usar en la terapia de sustitución de drogas como se describió anteriormente. Además, sería deseable tener una preparación de buprenorfina disponible que sea resistente al desvío y/o abuso en los casos en los que la preparación se use para la terapia de sustitución de drogas, y que también pudiera proporcionar una analgesia eficaz en los casos en los que la preparación se administra para aliviar el dolor en un paciente.

Objetivo y sumario de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica oral del agente activo buprenorfina que sea menos propensa al desvío y/o abuso en la terapia de sustitución de drogas. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica oral del agente activo buprenorfina que se pueda usar para la terapia de sustitución de drogas y/o el tratamiento del dolor.

En una realización, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende al menos buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma con una forma farmacéutica que libera buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma inmediatamente tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica. Se entiende, sin embargo, que la invención y sus diversas realizaciones que se exponen más adelante se pueden ampliar a cualquier opioide o analgésico cuya vía preferida de administración sea oral, preferiblemente sublingual, como es el caso para buprenorfina.

Una liberación inmediata de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, significa que sustancialmente toda la buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma se liberará en menos de tres minutos, preferiblemente en menos de dos minutos o menos de un minuto. Aún más preferiblemente, sustancialmente toda la buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable de la misma se liberará en menos de treinta segundos, veinte segundos, diez segundos o incluso en menos de cinco segundos tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica. En una de las realizaciones preferidas, estas formas farmacéuticas orales comprenderán entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 16 mg de buprenorfina o las cantidades equivalentes de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización preferida adicional, estas formas farmacéuticas orales alcanzarán una Cmax media de entre 1, 5 ng/ml y aproximadamente 2, 25 ng/ml en el caso de administrar una dosis de 0, 4 mg de hidrocloruro de buprenorfina. En el caso de administrar una dosis de 8 mg de buprenorfina HCl, la Cmax en general será de entre aproximadamente 2, 5 y 3, 5 ng/ml, y si se administra una dosis de 16 mg de hidrocloruro de buprenorfina la Cmax será preferiblemente de entre 5, 5 y 6, 5 ng/ml.

Otra realización preferida de la invención se refiere a formas farmacéuticas orales que pueden proporcionar las características anteriormente mencionadas y/o una Tmax media de aproximadamente 45 a aproximadamente 90 minutos.

En una realización especialmente preferida, las formas farmacéuticas comprenderán además un antagonista opioide, preferiblemente naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

En una realización preferida adicional, la forma farmacéutica comprenderá buprenorfina y el antagonista opioide, que preferiblemente es naloxona, en una proporción en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1.

Una realización de la presente invención se refiere además a formas farmacéuticas orales, que pueden tener algunas o todas las características anteriormente... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica oral que comprende al menos buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que la forma farmacéutica libera sustancialmente toda la buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable en menos de 2 minutos tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica.

2. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1, en la que la forma farmacéutica libera sustancialmente toda la buprenorfina o dicha sal farmacéuticamente aceptable en menos de 1 minuto, y preferiblemente en menos de 30 segundos, tras la aplicación oral, preferiblemente sublingual, de la forma farmacéutica.

3. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 1 ó 2, en la que la forma farmacéutica comprende entre aproximadamente 0, 1 mg y aproximadamente 12 mg, preferiblemente entre aproximadamente 0, 4 mg y aproximadamente 10 mg o entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 8 mg de buprenorfina, o las cantidades equivalentes de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la forma farmacéutica alcanza una Cmax media de entre aproximadamente 1, 5 ng/ml y aproximadamente 2, 25 ng/ml en caso de administrar 0, 4 mg, una Cmax media de entre aproximadamente 2, 5 ng/ml y aproximadamente 3, 5 ng/ml en caso de administrar 8 mg o una Cmax media de entre aproximadamente 5, 5 ng/ml y aproximadamente 6, 5 ng/ml en caso de administrar 16 mg.

5. Una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que se obtiene una Tmax media de aproximadamente 45 a aproximadamente 90 minutos tras la administración.

6. Una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la forma farmacéutica comprende además un antagonista opioide, preferiblemente naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. Una forma farmacéutica oral según la reivindicación 6, en la que la forma farmacéutica comprende buprenorfina

o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y naloxona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una proporción en peso de entre aproximadamente 1:1 y aproximadamente 10:1, preferiblemente en una proporción en peso de entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 8:1, y más preferiblemente en una proporción en peso de aproximadamente 4:1.

8. Una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la forma farmacéutica tiene una forma similar a una película u oblea de propiedades mucoadhesivas.

9. El uso de una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

10. El uso de una forma farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un medicamento para la terapia de sustitución de drogas.