MÉTODO DE TRATAMIENTO DE COCCIDIOSIS.

La presente invención se relaciona con el uso de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma,

para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la prevención o tratamiento de coccidiosis, pododermatitis o úlceras en un sujeto. Asimismo, la invención se relaciona con una composición que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma y un agente anticoccídico y con el uso de dicha composición para la prevención o tratamiento de pododermatitis o úlceras asociadas a coccidiosis en un sujeto. La invención también se relaciona con el uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma para la obtención de una composición nutritiva o nutracéutico y con una composición nutritiva o nutracéutico que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma.

MÉTODO DE TRATAMIENTO DE COCCIDIOSIS CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se encuadra dentro de los métodos de tratamiento o prevención de enfermedades, concretamente de coccidiosis, pododermatitis y úlceras digitales en un sujeto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La coccidiosis es una enfermedad producida por parásitos protozoarios de tamaño microscópico, conocidos como coccidios, pertenecientes al phylum Apicomplexa; un grupo de protistas caracterizado por la presencia de un orgánulo único denominado complejo apical, que incluye diferentes familias y géneros de parásitos de gran importancia económica y sanitaria (por ejemplo, Coccidia, Piroplasma, y Plasmodium).

Dentro del phylum Apicomplexa, la familia Eimeriidae provoca enfermedades que afectan a la mayoría de los animales criados comercialmente para consumo, por ejemplo, aves de corral (e.g., gallinas, gallos, pollos, pavos, patos, ocas, etc.), mamíferos domésticos (e.g., ovejas, vacas, cerdos, caballos, búfalos de agua, etc.), etc.

El ciclo de vida de estos parásitos depende del género y de la especie, y la mayoría de ellos completan el ciclo en un único hospedador. En el caso del género Eimería que afectan a Gallus gallus, el ciclo se desarrolla en un único hospedador; cada especie de Eimería presenta un periodo concreto de de prepatencia (tiempo entre la infección y la eliminación de ooquistes) y patencia (duración de la excreción de ooquistes) (en general, entre 2 y 12 días dependiendo de la especie). La diseminación de los ooquistes, dentro y fuera de la granja, se realiza mediante heces, cama, polvo, artrópodos, herramientas, etc.

La coccidiosis se caracteriza por su gran morbilidad y puede dar lugar a infecciones clínicas o sub-clínicas. El cuadro clínico se caracteriza por diarrea que puede ser hemorrágica, fiebre, anorexia, astenia y, a veces, anemia, ocasionando una disminución de las tasas de crecimiento y producción con grandes pérdidas económicas. La infección por algunas de las especies más patógenas, como E. tenella, desencadena un alto índice de mortalidad.

Se han realizado numerosos esfuerzos para frenar y controlar los riesgos de la coccidiosis a la vista de la extraordinaria resistencia de sus agentes etiológicos a los procedimientos aplicados contra ellos. En general, las distintas medidas aplicadas en la lucha frente a la coccidiosis pueden agruparse en dos grupos, medidas de orden terapéutico basadas en el empleo de anticoccidiales, tales como coccidiostáticos (tratamiento preventivo) y coccidicidas (tratamiento curativo); y medidas de orden preventivo basadas en inmunizaciones. Los coccidiostáticos son productos que inhiben o detienen el desarrollo de los parásitos, mientras que los coccidicidas son productos que destruyen dichos parásitos. Los coccidiostáticos, al no eliminar totalmente los ooquistes, permiten el desarrollo de inmunidad en las aves, utilizándose especialmente en pollos de engorde. Los coccidicidas, al destruir los parásitos, inhiben el desarrollo de la inmunidad por lo que actualmente se usan cuando aparecen problemas clínicos en los lotes de aves. Además, se cree que los productos anticoccidiales no actúan sobre todas las especies de Eimería sp. y que pueden inducir resistencia después de un uso continuado. A raíz de la introducción de los coccidiostáticos en la alimentación de las aves, disminuyeron los casos severos de coccidiosis; no obstante, la aparición de resistencias frente a los coccidiostáticos y la presión ejercida por los consumidores en demanda de carne sin residuos farmacológicos han limitado el uso de estos fármacos en alimentación animal. En el marco legal europeo, el Reglamento (CE) No. 1831/2003, establece la supresión progresiva de la utilización de los coccidiostáticos y los histomonóstatos como aditivos para alimentación animal. Por otra parte, a falta de desarrollo de nuevas moléculas, la coccidiosis vuelve a generar graves problemas económicos.

Hoy en día existe un creciente interés por el desarrollo de alternativas no farmacológicas para un control saludable, efectivo y barato de la coccidiosis aviar, entre ellas la modificación de la dieta de los animales.

El extracto de un compuesto antioxidante, proantocianidina de semilla de uva, incorporado en la dieta de pollos tiene efectos beneficiosos en el tratamiento de coccidiosis causada porE. tenella (Wang ML. etai, Poult. Sci. 2008; 87: 2273-80). Sin embargo otros estudios como el de Alien PC. et al., (Clin. Microbiol. Rev., 2002, 15: 58-65) demuestran que los antioxidantes en la dieta de las aves no son efectivos en el tratamiento frente a E. tenella, pero sí de infecciones causadas por E. acervulina y E. máxima.

Por lo tanto, el control de la coccidiosis requiere de mejores alternativas y más eficaces, evitando las pérdidas económicas desencadenadas por el parásito y, por otra parte, permitir producir carne de alta calidad sin residuos farmacológicos.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la invención se relaciona con el uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma, para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la prevención o tratamiento de coccidiosis en un sujeto.

En un segundo aspecto, la invención se relaciona con el uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la prevención o tratamiento de pododermatitis o úlceras en un sujeto.

En un tercer aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma y un agente anticoccídico.

En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con el uso de la composición de la invención para la prevención o tratamiento de coccidiosis en un sujeto o para la prevención o tratamiento de pododermatitis o úlceras asociadas a coccidiosis en un sujeto.

En un quinto aspecto, la invención se relaciona con el uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma para la obtención de una composición nutritiva o nutracéutico.

En un sexto aspecto, la invención se relaciona con una composición nutritiva o nutracéutico que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

Figuras 1 y 2: Pododermatitis y cantidad de úlceras de acuerdo a Welfare Quality ® (2009) Welfare Quality® assessment protocol for poultry (broilers, laying hens). Welfare Quality® Consortium, Lelystad, Netherlands. Los datos se han obtenido de 14 animales / grupo. T1: dieta control en pollos no infectados, T2: dieta control en pollos

infectados con E. tenella, T3: dieta de maíz rico en carotenoides en pollos no infectados, T4: dieta de maíz rico en carotenoides en pollos infectados con E. tenella.

Figura 3. Excreción de ooquistes de 6 a 9 días post infección. T2: dieta control en pollos infectados con E. tenella, T4: dieta de maíz rico en carotenoides en pollos infectados con E. tenella. (Los grupos no infectados T1 y T3 fueron negativos).

Figura 4. De izquierda a derecha: dos patas de cada grupo: T1: dieta control en pollos no infectados, T2: dieta control en pollos desafiados con E. tenella, T3: dieta de maíz rico en carotenoides en pollos no infectados, T4: dieta de maíz rico en carotenoides en pollos no infectados con E. tenella.

Figuras 5 y 6 (mayor aumento). Histopatología de la bolsa de Fabricio del grupo T2 (dieta control en pollos infectados con E. tenella) con vacuolización medular y cortical.

Figura 7. Histopatología de la bolsa de Fabricio del grupo T4 (dieta con maíz rico en antioxidantes en pollos infectados con E. tenella) con poca vacuolización medular y cortical.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Los autores de la presente invención han observado que las aves criadas con una dieta de maíz enriquecido en antioxidantes exhiben una reducción de pododermatitis y úlceras en los dedos. Además, dichas aves mostraron una reducción de cerca de cuatro veces en la cantidad de ooquistes de Eimeria excretados por las heces, lo que indica que la dieta de maíz enriquecido en antioxidantes es efectiva frente a la coccidiosis. La histopatología de la bolsa de Fabricio permitió la cuantificación de la vacuolización medular y cortical en los folículos y se observó que los animales infectados alimentados con maíz enriquecido en antioxidantes mostraban una reducción significativa de vacuolas. Esta observación demuestra que los carotenoides ejercen un papel protector contra el estrés oxidativo... [Seguir leyendo]

1. Uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o de un derivado de la misma, para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la prevención o tratamiento de coccidiosis en un sujeto.

2. Uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o de un derivado de la misma para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la prevención o tratamiento de pododermatitis o úlceras en un sujeto.

3. Uso según las reivindicaciones 1 o 2 en donde los antioxidantes son carotenoides.

4. Uso según la reivindicación 3 en donde los carotenoides se seleccionan del grupo formado por p-caroteno, y-caroteno, a-caroteno, a-criptoxantina, p-criptoxantina, licopeno, luteína y zeaxantina.

5. Uso según la reivindicación 4 en donde la planta de maíz enriquecida en antioxidantes es una planta de maíz transgénica que expresa al menos un transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides.

6. Uso según la reivindicación 5 en donde el transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides se selecciona de entre un gen que codifica la fitoeno sintasa, un gen que codifica una caroteno desaturasa, un gen que codifica una licopeno p-ciclasa, un gen que codifica una p-caroteno hidroxilasa, y un gen que codifica una carotenoide cetolasa.

7. Uso según la reivindicación 6 en donde el transgén que codifica para la fitoeno sintasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 1, el transgen que codifica para la caroteno desaturasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 2, el transgén que codifica para la lycopeno p-ciclasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:3, el transgén que codifica para la p-caroteno hidroxilasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:4, SE ID NO:5 o SEQ ID NO:12 ,el transgén que codifica para la carotenoide cetolasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:6.

8. Uso según cualquiera de las reivindiciones 5 a 7 en donde el transgén se encuentra bajo el control de un promotor específico de endospermo.

9. Uso según la reivindicación 8 en donde el promotor específico de endospermo es el promotor de D-hordeína o el promotor de LMW glutenina.

10. Uso según la reivindicación 9 en donde el promotor de D-hordeína tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 10 y el promotor de LMW glutenina tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde la parte de la planta de maíz enriquecida en antioxidantes se selecciona del grupo de endospermo y semilla.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde la coccidiosis es causada por Eimería.

13. Uso según la reivindicación 12 en donde la coccidiosis es causada por E. tenella.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde el sujeto es un ave.

15. Uso según la reivindicación 14 en donde el ave es un ave de corral.

16. Uso según la reivindicación 15 en donde el ave de corral es pollo.

17. Composición que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma y un agente anticoccídico.

18. Composición según la reivindicación 17 en donde los antioxidantes son carotenoides.

19. Composición según la reivindicación 18 en donde los carotenoides se seleccionan del grupo formado por p-caroteno, y-caroteno, a-caroteno, a-criptoxantina, p- criptoxantina, licopeno, luteína y zeaxantina.

20. Composición según la reivindicación 19 en donde la planta de maíz enriquecida en antioxidantes es una planta de maíz transgénica que expresa al menos un transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides.

21. Composición según la reivindicación 20 en donde el transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides se selecciona de entre un gen que codifica la fitoeno sintasa, un gen que codifica una caroteno desaturasa, un gen que codifica una licopeno p-ciclasa, un gen que codifica una p-caroteno hidroxilasa, y un gen que codifica una carotenoide cetolasa.

22. Composición según la reivindicación 21 en donde el transgén que codifica para la fitoeno sintasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 1, el transgen que codifica para la caroteno desaturasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 2, el transgén que codifica para la lycopeno p-ciclasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:3, el transgén que codifica para la p-caroteno hidroxilasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 o SEQ ID NO:12 ,el transgén que codifica para la carotenoide cetolasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:6.

23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22 en donde el transgén se encuentra bajo el control de un promotor específico de endospermo.

24. Composición según la reivindicación 23 en donde el promotor específico de endospermo es el promotor de D-hordeína o el promotor de LMW glutenina.

25. Composición según la reivindicación 24 en donde el promotor de D-hordeína tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:10 y el promotor de LMW glutenina tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11.

26. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25 en donde la parte de la planta de maíz enriquecida en antioxidantes se selecciona del grupo de endospermo y la semilla.

27. Uso de la composición cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26 para la fabricación de un medicamento, composición nutritiva o nutracéutico para la

prevención o el tratamiento de coccidiosis en un sujeto o para la prevención o tratamiento de pododermatitis o úlceras asociadas a coccidiosis en un sujeto.

28. Uso de una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma para la obtención de una composición nutritiva o nutracéutico.

29. Uso según la reivindicación 28 en donde los antioxidantes son carotenoides.

30. Uso o composición según la reivindicación 29 en donde los carotenoides se seleccionan del grupo formado por p-caroteno, Y-car°ten°> a-caroteno, a- criptoxantina, p-criptoxantina, licopeno, luteína y zeaxantina.

31. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 29 a 30 en donde el maíz enriquecido en antioxidantes es un maíz transgénico que expresa al menos un transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides.

32. Uso según la reivindicación 31 en donde el transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides se selecciona de entre un gen que codifica la fitoeno sintasa, un gen que codifica una caroteno desaturasa, un gen que codifica una licopeno p-ciclasa, un gen que codifica una p-caroteno hidroxilasa, y un gen que codifica una carotenoide cetolasa.

33. Uso según la reivindicación 32 en donde el transgén que codifica para la fitoeno sintasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 1, el transgen que codifica para la caroteno desaturasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 2, el transgén que codifica para la lycopeno p-ciclasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:3, el transgén que codifica para la p-caroteno hidroxilasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5 o SEQ ID NO: 12 ,el transgén que codifica para la carotenoide cetolasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:6.

34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 31 a 33 en donde el transgén se encuentra bajo el control de un promotor específico de endospermo.

35. Uso según la reivindicación 34 en donde el promotor específico de endospermo es el promotor de D-hordeína o el promotor de LMW glutenina.

36. Uso según la reivindicación 35 en donde el promotor de D-hordeína tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:10 y el promotor de LMW glutenina tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11.

37. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 28 a 36 en donde la parte de la planta de maíz enriquecida en antioxidantes es el endospermo o la semilla o derivados de los mismos.

38. Composición nutritiva o nutracéutico que comprende una parte de una planta de maíz enriquecida en antioxidantes o un derivado de la misma.

39. Composición según la reivindicación 38 en donde los antioxidantes son carotenoides.

40. Composición según la reivindicación 39 en donde los carotenoides se seleccionan del grupo formado por p-caroteno, y-caroteno, a-caroteno, a-criptoxantina, p- criptoxantina, licopeno, luteína y zeaxantina.

41. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 40 en donde el maíz enriquecido en antioxidantes es un maíz transgénico que expresa al menos un transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides.

42. Composición según la reivindicación 41 en donde el transgén de la ruta de biosíntesis de carotenoides se selecciona de entre un gen que codifica la fitoeno sintasa, un gen que codifica una caroteno desaturasa, un gen que codifica una licopeno p-ciclasa, un gen que codifica una p-caroteno hidroxilasa, y un gen que codifica una carotenoide cetolasa.

43. Composición según la reivindicación 42 en donde el transgén que codifica para la fitoeno sintasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 1, el transgen que codifica para la caroteno desaturasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 2, el transgén que codifica para la lycopeno p-ciclasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:3, el transgén que codifica para la p-caroteno hidroxilasa tiene la

secuencia mostrada en SEQ ID NO:4 , SEQ ID NO:5 o SEQ ID NO:12,el transgén que codifica para la carotenoide cetolasa tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:6.

44. Composición según de las reivindicaciones 41 a 43 en donde el transgén se

encuentra bajo el control de un promotor específico de endospermo.

45. Composición según la reivindicación 44 en donde el promotor específico de endospermo es el promotor de D-hordeína o el promotor de LMW glutenina.

46. Composición según la reivindicación 45 en donde el promotor de D-hordeína tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO:10 y el promotor de LMW glutenina tiene la secuencia mostrada en SEQ ID NO: 11.

47. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 38 a 46 en donde la parte de

la planta de maíz enriquecida en antioxidantes es el endospermo o la semilla o derivados de los mismos.