Un agente seleccionado entre

(a) interferón-ß (IFN-ß); o

(b) un polinucleótido que es capaz de expresar IFN-ß

para su uso en el tratamiento de la exacerbación de una enfermedad respiratoria inducida por rinovirus seleccionada entre asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD),

en el que dicho tratamiento es mediante administración en las vías aéreas de dicho medicamento

Interferon-ß para la terapia antivírica de enfermedades respiratorias.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una terapia antivírica para enfermedades respiratorias. Más específicamente, la invención se refiere al tratamiento de los agravamientos de asma o enfermedad respiratoria obstructiva crónica inducidas por rinovirus mediante la administración a las vías respiratorias de interferón ß (IFN-ß) o de un agente que aumenta la expresión de IFN-ß. El asma y la COPD son ejemplos de enfermedades inflamatorias de las vías aéreas en las que se reconoce el virus del resfriado común (rinovirus) por producir agravamientos asociados con graves problemas clínicos.

Antecedentes de la Invención

Las infecciones víricas del tracto respiratorio conducen al agravamiento de numerosas enfermedades respiratorias. De hecho, las infecciones víricas del tracto respiratorio son responsables del 85% de los agravamientos del asma (Johnston y col., BMJ, 1995; 310: 1225-8; Nicholson y col., BMJ, 1993; 307: 982-6), incluyendo las más graves, que requieren de hospitalización (Johnston y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 154: 654-660). Preocupa que las infecciones víricas puedan estimular importantes agravamientos de asma incluso cuando existe un buen control del asma en pacientes disciplinados que toman dosis óptimas de corticoesteroides inhalados (Reddel y col., Lancet, 1999; 353: 364-369). El patógeno más común asociado con los agravamientos de asma es rinovirus. La infección por rinovirus conduce a la liberación de mediadores inflamatorios (Teran y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1362-1366) y a una sensibilidad bronquial aumentada (Grunberg y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 609-616).

Los sujetos con asma no parecen ser más susceptibles de adquirir infecciones víricas en el tracto respiratorio, pero tienen síntomas más graves en el tracto respiratorio inferior (Corne y col., Lancet, 2002; 359: 831-834). Aunque se sabe que los rinovirus infectan las células epiteliales bronquiales (Gern y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1159-1161) y se han aislado de las vías aéreas inferiores (Papadopoulos y col., J. Infect. Dis., 2000; 1821: 1875-1884; Gem y col., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1159-1161), no están claras las razones por las que el tracto respiratorio inferior asmático es más propenso a los efectos de la invención. Es por tanto necesario determinar qué células epiteliales bronquiales asmáticas tienen una respuesta(s) anormal a la infección vírica que produce un aumento de la replicación vírica lo que da lugar a respuestas proinflamatorias prolongadas y aumentadas y a agravamiento asociado con síntomas de asma. Es también necesario proporcionar tratamientos para los agravamientos de asma inducidos víricamente.

Sorprendentemente, se ha encontrado que las células bronquiales asmáticas son anormales en su respuesta frente a la infección vírica, lo que conduce a un aumento en la producción de viriones en comparación con los controles normales sanos. Esto es a pesar del hecho de que las células asmáticas y las sanas provocan una respuesta inflamatoria temprana a la infección. Se ha demostrado también que las células asmáticas son más resistentes a la apoptosis inicial que sigue a la infección y tienen una respuesta deficiente al interferón de tipo I. Esta respuesta apoptótica inicial es un mecanismo protector clave debido a que la inhibición de la apoptosis en células control sanas conduce a un rendimiento vírico potenciado. Por tanto, el aumento en la producción de viriones en células epiteliales por las células epiteliales bronquiales asmáticas se asocia con la capacidad de las células de sortear la apoptosis. Además, se ha encontrado que la inducción de la apoptosis en células epiteliales bronquiales asmáticas usando IFN-ß produce una significativa reducción en la producción de viriones infecciosos. La invención se refiere por tanto al tratamiento de agravamientos de asma inducidos víricamente usando un agente inductor de la apoptosis, preferiblemente IFN-ß o un análogo del mismo.

La Patente de los Estados Unidos nº 6.030.609 ha propuesto anteriormente un procedimiento para tratar la infección en la vías aéreas por el virus sincitial respiratorio (VSR) mediante la administración de IFN-ß en aerosol. Esta propuesta se hizo únicamente sobre la base de experimentos con células epiteliales de pulmón cultivadas. No existe mención en la Patente de los Estados unidos nº 6.030.609 sobre el asma y, más particularmente, sobre el agravamiento del asma inducida por rinovirus, lo que según se ha indicado anteriormente, es un grave problema clínico. A su vez, no es posible extrapolar a partir de los experimentos informados en la Patente de los Estados Unidos nº 6.030.609 que IFN-ß pudiera ser eficaz en el tratamiento del agravamiento del asma inducida por rinovirus, ya que se sabe que VSR produce proteínas que interfieren con la producción de interferón de Tipo I (Bossert y Conzelmann, Respiratory syncytial virus (RSV) nonstructural (NS) proteins as host range determinants: a chimeric bovine RSV with NS genes from human RSV is attenuated in interferon-competent bovine cells. J Virol. (2002) 76, 4287-93; y Spann y col., Suppression of the induction of alpha, beta, and lambda interferons by the NS1 and NS2 proteins of human respiratory syncytial virus in human epithelial cells and macrophages [corrected].J Virol. (2004) Abr; 78(8):4363-9; Erratum en: J Virol. (2005) 78 (12):6705), mientras que no se sabe que rinovirus produzca actividad similar. Además, aunque el primer ensayo clínico en población general usando IFN-ß-ser frente a la infección experimental por rinovirus mostró efectos beneficiosos prometedores (Higgins PG, Al-Nakib W, Willman J, Tyrrell DA. Interferon-beta ser as prophylaxis against experimental rhinovirus infection in volunteers. J. Interferon Res. (1986) 6: 153-9), en un ensayo posterior de profilaxis de resfriados naturales se encontró que IFN-ß-ser no era eficaz (Sperber SJ, Levine PA, Sorrentino JV, Riker DK, Hayden FG. Ineffectiveness of recombinant interferon-beta serine nasal drops for prophylaxis of natural colds. J. Infect Dis. (1989) 160, 700-5), debido posiblemente a que las células normales tienen una capacidad innata para producir IFN-ß en respuesta a la infección por rinovirus. Tal como se ha indicado anteriormente, los inventores han encontrado en este ejemplo que una característica clave que distingue a las células epiteliales asmáticas es una deficiente respuesta apoptótica debida a la producción perjudicial de IFN-ß que permite que la infección vírica quede sin señalar, contribuyendo por tanto a síntomas prolongados y a agravamiento de la enfermedad. Aunque los inventores propusieron en primer lugar el tratamiento de dicha deficiencia mediante el uso de IFN-ß en relación con el agravamiento del asma inducida por rinovirus, se propone ahora, por ser igualmente aplicable al agravamiento de la COPD inducida por rinovirus, que abarque una gama de dolencias que incluyan la bronquitis y el enfisema crónico.

Resumen de la invención

Según esto, la invención proporciona el uso de un agente seleccionado entre:

(a) interferón-ß (IFN-ß); o

(b) un polinucleótido capaz de expresar (IFN-ß)

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del agravamiento de una enfermedad respiratoria inducida por rinovirus seleccionada entre asma y COPD, en la que dicho tratamiento es mediante la administración en las vías aéreas de dicho medicamento, por ejemplo, mediante el uso de un nebulizador en aerosol.

La invención proporciona además un agente seleccionado entre:

(a) IFN-ß; o

(b) un polinucleótido capaz de expresar IFN-ß

para uso en dicho tratamiento

Dicho tratamiento puede ser un tratamiento profiláctico o terapéutico. Por "inducido por rinovirus" se entenderá la inducción únicamente mediante rinovirus o un virus que comprende preferible pero no exclusivamente rinovirus.

Breve descripción de las figuras

la Figura 1 muestra las respuestas proinflamatorias de las células epiteliales bronquiales normales y asmáticas (BEC) tras la infección por rinovirus (RV). Paneles (a) y (c): Se midió la inducción de IL-8 y del ARNm de TNFa (c) 8 h después de la infección por RV-16 mediante células asmáticas PCRc que tenían una inducción de una vez la mediana (IQR) de IL-8 de 33,2 (7,3, 208,6) en comparación con 101,4 (6,4, 802,9) en los controles sanos sin diferencias significativas entre grupos (p = 8) Ambos grupos demostraron...

1. Un agente seleccionado entre

(a) interferón-ß (IFN-ß); o

(b) un polinucleótido que es capaz de expresar IFN-ß

para su uso en el tratamiento de la exacerbación de una enfermedad respiratoria inducida por rinovirus seleccionada entre asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), en el que dicho tratamiento es mediante administración en las vías aéreas de dicho medicamento.

2. Un agente para su uso según la reivindicación 1 en el que dicha enfermedad respiratoria es asma.

3. Un agente para su uso según la reivindicación 1 en el que dicha enfermedad respiratoria es COPD.

4. El agente para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que es IFN-ß.

5. El agente para su uso de la reivindicación 4 que comprende la secuencia de:

(a) IFNß-1a humano (SEC DE ID nº 2) o

(b) IFNß-1b humano (SEC DE ID nº 4).

6. Un producto combinado que proporciona un agente según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5 y un corticoesteroide inhalado para su uso en el tratamiento de la exacerbación de asma inducida por rinovirus, en el que dicho agente y dicho corticoesteroide se administran simultánea, separada o secuencialmente.

7. Uso de un agente según se define en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de la exacerbación de una enfermedad respiratoria inducida por rinovirus seleccionada entre asma y COPD, en el que dicho tratamiento es mediante la administración en las vías aéreas de dicho medicamento.

8. Uso según la reivindicación 7 en el que dicha enfermedad respiratoria es asma.

9. Uso según la reivindicación 7 en el que dicha enfermedad respiratoria es COPD.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en el que dicho agente es IFN-ß.