Compuestos para el tratamiento de infecciones por Leishmania.

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I, su uso para el tratamiento de infecciones por Leishmania,

además de las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención está relacionada con el campo de la síntesis química de compuestos que tienen estructuras de sales piridazino[T,6:1,2]pirido[3,4-b]indolinio que son bioactivos contra el parásito Leishmania.

ESTADO DE LA TECNICA

Los parásitos del género Leishmania deben su nombre a W.B. Leishman, quién desarrolló las primeras técnicas de detección de los parásitos en 1901. Este parásito es el causante de la leishmaniasis, una enfermedad presente en 22 países de América y 66 naciones del viejo mundo, con especial incidencia en Asia Sur-oriental, África Oriental y Brasil. En Europa es posible encontrar casos de infección en humanos en 16 países, entre los cuales destacan Francia, Italia, Grecia, Malta, España y Portugal. La enfermedad presenta diversas manifestaciones que, en su mayoría, dependen de la especie causante de la infección. La mayor parte de los casos corresponden a la forma cutánea, que afecta a la piel de los pacientes, siendo responsable de severas desfiguraciones. Sin embargo, los casos más relevantes desde el punto de vista de la salud corresponden a la forma visceral de la enfermedad (LV), que causa miles de muertes al año.

Aproximadamente el 60% de los casos de LV, también conocida como Kala-azar, ocurren en el subcontinente indio (Bangladesh, India y Nepal), principalmente entre la población más pobre de las áreas rurales. El resto de los casos se localizan en África oriental (Etiopía, Kenia y Sudán) y en Brasil. La LV es causada por dos especies diferentes, L. donovani y L. infantum, cada una de ellas con una distribución geográfica propia. L infantum infecta principalmente a niños e individuos inmuno-suprimidos, mientras que L. donovani infecta a individuos de todas las edades. Se estima que cada año se producen

unas 50.000 muertes a causa de esta enfermedad y se registran 500.000 nuevos casos. Entre las enfermedades causadas por parásitos, esta tasa de muerte es sólo superada por la malaria.

El perro es el principal reservorio de las especies causantes de LV. Existen evidencias que demuestran una disminución de la incidencia de la enfermedad, tanto en perros como en niños, como consecuencia de un amplio análisis serológico de la población de perros y la posterior eliminación de los animales infectados. Sin embargo, esta estrategia de control es considerada como poco aceptable y serían deseables otras medidas conducentes al control de la enfermedad en éstos animales. Datos recientes muestran una incidencia muy elevada de la infección en perros domésticos de los países de la cuenca mediterránea, considerándose de hecho una de las enfermedades más frecuentes y letales entre estos animales (Solano-Gallego, L., P. Morell, et al. 2001. J Clin Microbiol 39: 560-3).

El tratamiento de la LV está basado en el empleo de fármacos ant\-Leishmania y en un agresivo control de cualquier infección bacteriana o parasitaria concomitante, de posibles anemias, hipovolemia y malnutrición. Los antimoniales pentavalentes estibogluconato sódico y antimoniato de meglumina han constituido la primera línea de tratamiento en muchas áreas del planeta durante más de 70 años. Los antimoniales son fármacos tóxicos con frecuentes efectos adversos tales como arritmias cardíacas, y pancreatitis agudas. Los pacientes con edades menores de 2 años o superiores a los 45 con la enfermedad avanzada y/o con malnutrición severa presentan un elevado riesgo de muerte durante la terapia con antimoniales como consecuencia de su elevada citotoxicidad, lentitud de acción y/o complicaciones de la enfermedad (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat Rev Microbiol 5(11): 873-82).

El tratamiento con Anfotericina B convencional ha reemplazado a los antimoniales en el tratamiento de la LV en algunas áreas, en las que la tasa de fallo de los antimoniales supera el 60%. Fiebre, escalofríos y rigor son efectos casi universales del tratamiento con Anfotericina B convencional y no es extraño encontrar efectos adversos con grave riesgo para la vida como la caída de la concentración de potasio en sangre, nefrotoxicidad e incluso choques anafilácticos tras la primera dosis. Además, este fármaco es costoso y

su régimen de administración es complicado (15 infusiones lentas en días alternos) (Chappuis, F., S. Sundar, et al. 2007. Nat Rev Microbiol 5(11): 873-82).

A pesar de la existencia de algunas alternativas a estos tratamientos, como es el caso de 5 la anfotericina B liposomal, la miltefosina (un fármaco originalmente desarrollado como anti-tumoral), la paramomicina (antibiótico aminoglicósidico), y la Sitamaquina (8- aminoquinolina), existe todavía una gran necesidad de avanzar en la investigación y desarrollo de nuevos fármacos que mejoren el repertorio de estrategias disponibles para el control de la enfermedad.

DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I:

Ri y R2 son iguales o diferentes y ambos se seleccionan de la lista que comprende: hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo o los diradicales 2,2- bifenilo, 1,8-naftilo y 1,9-antranilo; donde R3 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), arilmetilo, heteroarilmetilo, haloalquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1- 20 C10), alcoxicarbonilo (-COORa) donde Ra es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6),

alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilo o heteroarilo, alcoxicarbonilalquilo (-(CFhV COORa), donde 1 < n < 10 y donde Ra se ha definido anteriormente; donde R4 es hidrógeno; alquilo (C1-C10); halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo); nitro; amino; alquilamino (Rb-NH-) donde Rb es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo 25 (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilmetilo o heteroarilmetilo; arilamino (Ar-NH-) donde Ar es un

grupo arilo; heteroarilamino (Het-NH-) donde Het es un grupo heteroarilo; hidroxi; alcoxi (Rc-O-) donde Rc es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilmetilo o heteroarilmetilo; ariloxi (Ar-O-) donde Ar es un grupo arilo; heteroariloxi (Het-O-) donde Het es un grupo heteroarilo; y donde X' puede ser cualquier

anión orgánico o inorgánico, biológica o farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la infección causada por el parásito Leishmania.

El término alquilo se refiere, en la presenta invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas.

El término cicloalquilo se refiere, en la presente invención, a cadenas alifáticas cíclicas. El término arilo se refiere a un anillo carbocíclico aromático, que puede estar sustituido por un grupo electroatractor o electrodonador en cualquiera de su posiciones.

El término heteroarilo se refiere a un anillo heterocíclico aromático, que puede estar sustituido por un grupo electroatractor o electrodonador en cualquiera de sus posiciones. Los términos 2,2-bifenilo, 1,8-naftilo y 1,9-antranilo comprenden respectivamente los siguientes diradicales:

El término arilmetilo se refiere a un anillo carbocíclico aromático, que puede estar sustituido por un grupo electroatractor o electrodonador en cualquiera de su posiciones, unido a la estructura general I a través de un grupo metileno (-Chh-)-

El término heteroarilmetilo se refiere a un anillo heterocíclico aromático, que puede estar sustituido por un grupo electroatractor o electrodonador en cualquiera de su posiciones, unido a la estructura general I través de un grupo metileno (-Chh-)-

El término haloalquilo se refiere a un grupo alquilo (C1-C10) que posee un átomo de halógeno en cualquier posición.

El término halógeno se refiere a un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.

El término alquenilo se refiere un alqueno unido a la estructura I a través de una cadena alifática lineal o ramificada.

El término alquinilo se refiere un alquino unido a la estructura I a través de una cadena alifática lineal o ramificada.

El término alcoxicarbonilo se refiere a un grupo éster (-COORa), unido directamente a la estructura I, donde Ra es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilo o heteroarilo, tal y como se han definido anteriormente.

El término alcoxicarbonilalquilo se refiere a un grupo éster (-COORa), unido a la estructura I a través de una cadena alifática lineal o ramificada (C1-C10), donde Ra es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilo o heteroarilo, tal y como se han definido anteriormente.

El término alquilamino se refiere a una amina secundaria (Rb-NH-) donde Rb es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo...

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I):

Ri y R2 son iguales o diferentes y ambos se seleccionan de la lista que comprende: hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo o los diradicales 2,2- bifenilo, 1,8-naftiloy 1,9-antranilo.

donde R3 es hidrógeno; alquilo (C1-C10); arilmetilo; heteroarilmetilo; haloalquilo (C1-C10); cicloalquilo (C3-C6); alquenilo (C1-C10); alquinilo (C1-C10); alcoxicarbonilo (-COORa) donde Ra es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilo o heteroarilo; alcoxicarbonilalquilo (-(CH2)n-COORa), donde n = C1-C10) y donde Ra se ha definido anteriormente;

donde R4 es hidrógeno; alquilo (C1-C10); halógeno (flúor, cloro, bromo o yodo); nitro; amino; alquilamino (Rb-NH-) donde Rb es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilmetilo o heteroarilmetilo; arilamino (Ar-NH-) donde Ar es un grupo arilo; heteroarilamino (Het-NH-) donde Het es un grupo heteroarilo; hidroxi; alcoxi (Rc-0-) donde R0 es un grupo alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3- Ce), alquenilo (C1-C10), alquinilo (C1-C10), arilmetilo o heteroarilmetilo; ariloxi (Ar-O-) donde Ar es un grupo arilo; heteroariloxi (Het-O-) donde Het es un grupo heteroarilo; y donde X' puede ser cualquier anión orgánico o inorgánico biológica o farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de las infecciones causadas por cualquier parásito Leishmania.

2. Uso según la reivindicación 1, donde R1 y R2 son iguales y comprenden hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo o los diradicales 2,2-bifenilo, 1,8- naftilo y 1,9-antranilo.

3. Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 son iguales y comprenden metilo y etilo.

4. Uso según la reivindicación 1, donde R3 es alquilo (C1-C10) o alcoxicarbonilo (-COORa).

5. Uso según la reivindicación anterior, donde R3 es metilo. 5 6. Uso según la reivindicación, 4 donde Ra es tere-butilo.

7. Uso según la reivindicación 1, donde R4 es alcoxi (Rc-0-).

8. Uso según la reivindicación anterior, donde Rc es metilo o bencilo.

9. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre:

i. Mesitilensulfonato de 2,3-dietil-11-metil-9-metoxi-piridazino[1,6:1,2]pirido[3,4- bjindolinio (compuesto 4).

ii. Mesitilensulfonato de 2,3-dimetil-11-metil-9-metoxi- p¡ridazino[1,6:1,2]pirido[3,4-b] indolinio (compuesto 5).

mi. Mesitilensulfonato de 9-benciloxi-11-terc-butoxicarbonil-2,3-dietil- piridazino[1,6:1,2]pirido [3,4-b]indolinio (compuesto 10).

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en la reivindicación 20 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.