Formulaciones líquidas de interferón beta estabilizadas en recipientes farmacéuticos revestidos.

Un recipiente para una composición farmacéutica líquida, en el que el recipiente contiene una composición farmacéutica líquida lista para la inyección y que contiene interferón-ß como ingrediente activo,

caracterizado por que comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte y en el que la superficie interna del recipiente está revestida por un material inerte.

Formulaciones lïquidas de interferïn beta estabilizadas en recipientes farmacïuticos revestidos Campo tïcnico La presente invenciïn se refiere a un recipiente que contiene una composiciïn farmacïutica lïquida para inyectables y que contiene interferïn-beta como ingrediente activo.

Antecedentes de la tïcnica Los medicamentos para inyecciïn no siempre vienen preparados de fïbrica en una forma lista para su uso. Por lo tanto, muchas inyecciones deben ser preparadas antes de que puedan ser administradas.

El procedimiento de preparaciïn puede ser sencillo, por ejemplo, una simple diluciïn, o complicado, por ejemplo, uno que implica cïlculos complejos, o varias manipulaciones. Existen riesgos de error en los cïlculos y durante las manipulaciones implicadas, y riesgos de contaminaciïn microbiana y de partïculas. La naturaleza del medicamento y la condiciïn clïnica del paciente pueden afectar al grado de riesgo global.

El riesgo de contaminaciïn es mïs alto cuando las inyecciones se preparan en entornos sin controles adecuados. Durante los ïltimos treinta aïos, las encuestas sobre medicamentos intravenosos preparados en ïreas cercanas al paciente han mostrado un intervalo de ïndices de contaminaciïn entre el 2 y el 15% (media del 8%) . Aunque la mayor parte de la contaminaciïn no conduce a sepsis, la naturaleza del organismo contaminante no puede ser predicha. Por lo tanto el riesgo de sepsis grave no puede ser descartado, particularmente si el paciente estï inmunodeprimido o si la soluciïn de inyecciïn apoya el crecimiento bacteriano.

Por lo tanto, existe una creciente necesidad de composiciones farmacïuticas lïquidas en una forma lista para su uso, es decir, lista para la inyecciïn. Estos tipos de composiciones farmacïuticas se comercializan normalmente en recipientes estïriles adecuados, tales como viales, jeringas precargadas, ampollas, botellas pequeïas, tubos o cartuchos para autoinyectores.

La preparaciïn de formulaciones lïquidas de proteïna para composiciones farmacïuticas en una forma lista para su uso se ve dificultada, en general, por la baja estabilidad de la proteïna. De hecho, se sabe que las proteïnas en forma purificada son altamente susceptibles a la degradaciïn, incluso debido a la actividad normal de los agentes atmosfïricos. Esta particularidad es aïn mïs evidente para las proteïnas producidas segïn tïcnicas de ADN recombinante.

El problema de la estabilidad es particularmente evidente para las formulaciones de interferïn-β, que no comprenden albïmina de suero humano (HSA) como agente estabilizante. En la actualidad, las formulaciones sin HSA son preferidas debido a que HSA tiene dos inconvenientes principales: el primero estï relacionado con su extracciïn a partir de sangre humana y, por lo tanto, la posibilidad de transmisiïn de infecciones, el segundo se refiere a su alto costo, debido a su baja disponibilidad.

Ademïs, las composiciones farmacïuticas lïquidas pueden ser para uso de una sola dosis o para el uso de mïltiples dosis. En particular, cuando se preparan mïltiples dosis, puede ser necesario aïadir algunos excipientes adicionales, que son los conservantes o agentes bacteriostïticos, para prevenir la contaminaciïn microbiana despuïs de abrir o perforar con una aguja el envase debido a administraciones repetidas desde el mismo recipiente.

Aunque el uso de dichos agentes bacteriostïticos es necesario debido a la razïn indicada anteriormente, tiene un efecto negativo sobre la estabilidad de las proteïnas. Debido a esto, la cantidad de agentes bacteriostïticos usada en la formulaciïn de proteïna de mïltiples dosis debe que ser muy baja. En este caso, ademïs de que la ausencia de contaminaciïn no estï completamente garantizada, las proteïnas no son estables para el uso previsto.

Para entender bien el problema de la estabilidad de las proteïnas en las formulaciones para un producto de mïltiples dosis, debe subrayarse la importancia que los productos de mïltiples dosis tienen en el mercado farmacïutico actual. De hecho, en la mayorïa de las terapias, las formulaciones farmacïuticas lïquidas de proteïnas tienen que ser inyectadas muy frecuentemente. Por ejemplo, las formulaciones lïquidas de interferïnbeta para el tratamiento de la esclerosis mïltiple tienen que ser administradas a una frecuencia que varïa desde dïa determinado a una vez a la semana, dependiendo del tipo de interferïn-beta usado y de si la inyecciïn es intramuscular o subcutïnea.

Debido a dicho uso frecuente de las formulaciones, en los ïltimos aïos, las formulaciones lïquidas farmacïuticas de proteïnas se preparan como formulaciones de mïltiples dosis en recipientes que el paciente puede usar tambiïn usando un dispositivo inyector. Como es fïcil de entender, las formulaciones de mïltiples dosis facilitarïn la vida

del paciente.

Por lo tanto, se percibïa la necesidad de encontrar condiciones especïficas para obtener una composiciïn farmacïutica lïquida de proteïnas lista para la inyecciïn, que tuviera una estabilidad mejorada, y que pudiera ser usada para uso con una sola dosis y con mïltiples dosis.

Descripciïn de la invenciïn De manera sorprendente e inesperada, el presente solicitante ha encontrado recipientes particulares ïtiles para resolver el problema tïcnico anterior.

El objeto principal de la presente invenciïn es el uso de unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte para un recipiente de una composiciïn farmacïutica lïquida lista para la inyecciïn y que contiene interferïnbeta como ingrediente activo.

Otro objeto de la presente invenciïn es un recipiente que contiene una composiciïn farmacïutica lïquida lista para la inyecciïn y que contiene interferïn-beta como ingrediente activo, caracterizado porque comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte.

Mïs preferiblemente, el material fluorado inerte es TEFLONï.

El recipiente puede ser un vial, una jeringa precargada, una ampolla, una botella pequeïa, un tubo o un cartucho para autoinyector o cualquier otro recipiente adecuado para formulaciones inyectables.

En el caso de una jeringa o un cartucho, los medios de cierre son un ïmbolo, mientras que en el caso de los viales, tubos, ampollas o botellas, los medios de cierre son un tapïn. Los medios de cierre pueden estar realizados en caucho u otro material polimïrico sintïtico o natural adecuado para ese propïsito.

Preferiblemente, el recipiente estï realizado en vidrio. Mïs preferiblemente, la superficie interna del recipiente estï revestida por un material inerte. Mïs preferiblemente, este material inerte que reviste la superficie de vidrio interna del recipiente es silicona.

Preferiblemente, la composiciïn farmacïutica lïquida contiene un agente bacteriostïtico.

Preferiblemente, el agente bacteriostïtico estï presente en una concentraciïn comprendida entre aproximadamente 2 y 9 mg/ml.

Preferiblemente, el agente bacteriostïtico es alcohol bencïlico.

Preferiblemente, la composiciïn farmacïutica lïquida es una formulaciïn lïquida libre de HSA que comprende de 30 a 100 μg/ml de interferïn-β, un agente de isotonicidad, de 0, 1 a 2 mg/ml de un tensioactivo, al menos 0, 12 mg/ml de un antioxidante y una soluciïn tampïn capaz de mantener el pH de la formulaciïn lïquida a un valor entre 3, 0 y 4, 0.

Las expresiones "tampïn" o "tampïn fisiolïgicamente aceptable" se refieren a soluciones de compuestos que se sabe que son seguras para uso farmacïutico o veterinario en formulaciones y que tienen el efecto de mantener o controlar el pH de la formulaciïn en el intervalo de pH deseado para la formulaciïn. Los tampones aceptables para controlar el pH entre un pH moderadamente ïcido y un pH moderadamente bïsico incluyen compuestos tales como fosfato, acetato, citrato, arginina, TRIS e histidina. "TRIS" se refiere a 2-amino-2-hidroximetil-1, 3-propanodiol y a cualquier sal farmacolïgicamente aceptable del mismo. Los tampones preferidos son tampones de acetato con soluciïn salina o una sal aceptable.

Un "agente de isotonicidad" es un compuesto que es tolerado fisiolïgicamente e imparte una tonicidad adecuada a una formulaciïn para prevenir el flujo neto de agua a travïs de las membranas celulares que estïn en contacto con la formulaciïn. Los compuestos tales como glicerina, se usan comïnmente para dichos propïsitos a concentraciones conocidas. Otros agentes de isotonicidad adecuados incluyen aminoïcidos o proteïnas (por ejemplo, glicina o albïmina) , sales (por ejemplo, cloruro de sodio) y azïcares (por ejemplo, dextrosa, manitol, sacarosa y lactosa) . Preferiblemente, el agente de isotonicidad es manitol.... [Seguir leyendo]

1. Un recipiente para una composiciïn farmacïutica lïquida, en el que el recipiente contiene una composiciïn farmacïutica lïquida lista para la inyecciïn y que contiene interferïn-β como ingrediente activo, caracterizado por que comprende unos medios de cierre revestidos por un material fluorado inerte y en el que la superficie interna del

recipiente estï revestida por un material inerte.

2. El recipiente segïn la reivindicaciïn 1, en el que el recipiente es un vial, una jeringa precargada, una ampolla, una botella pequeïa, un tubo o un cartucho para autoinyector.

3. El recipiente segïn la reivindicaciïn 1 o 2, en el que el recipiente estï realizado en vidrio.

4. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el material inerte que reviste la superficie 10 de vidrio interna del recipiente es silicona.

5. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los medios de cierre estïn realizados en caucho.

6. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el recipiente es un vial, una ampolla, una botella pequeïa o un tubo y los medios de cierre son un tapïn.

7. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el recipiente es una jeringa precargada o un cartucho para autoinyector y los medios de cierre son un ïmbolo.

8. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el material inerte fluorado es TEFLON.

9. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composiciïn farmacïutica lïquida 20 contiene un agente bacteriostïtico.

10. El recipiente segïn la reivindicaciïn 9, en el que el agente bacteriostïtico es alcohol bencïlico.

11. El recipiente segïn la reivindicaciïn 9 o 10, en el que el agente bacteriostïtico estï presente a una concentraciïn comprendida entre aproximadamente 2 y 9 mg/ml.

12. El recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composiciïn farmacïutica es una

formulaciïn lïquida libre de HSA que comprende de 30 a 100 μg/ml de interferïn-beta, un agente de isotonicidad, de 0, 1 a 2 mg/ml de un tensioactivo, al menos 0, 12 mg/ml de un antioxidante y una soluciïn tampïn capaz de mantener el pH de la formulaciïn lïquida a un valor entre 3, 0 y 4, 0.

13. Un producto farmacïutico que comprende un recipiente segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.