Formación de imágenes por resonancia magnética.

Agente de contraste de manganeso, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,

para usar en un método para detectar remodelación cardíaca en un individuo, en donde dicho método comprende:

(i) administrar un agente de contraste de manganeso, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a dicho individuo; y

(ii) someter dicho individuo a un procedimiento de MRI por medio del cual determinar la viabilidad/función tisular miocárdica mediante la determinación de la cantidad de manganeso intracelular en el miocardio de dicho individuo, en donde la cantidad de manganeso intracelular en el miocardio de dicho individuo se evalúa por la velocidad de relajación longitudinal, R1, o el tiempo de relajación longitudinal, T1, en todo el susodicho miocardio; y opcionalmente

(iii) repetir las etapas (i) y (ii) y evaluar si se han producido cambios en la viabilidad/función tisular miocárdica

Formación de imágenes por resonancia magnética

La presente invención se refiere a formación de imágenes por resonancia magnética (MRI) y en particular a agentes de contraste de manganeso para usar en métodos de determinación de viabilidad/función tisular a un nivel clasificado y detectar así la remodelación cardíaca.

La cardiopatía isquémica (IHD) causada por la aterosclerosis, trombosis y/u oclusión de arterias sigue explicando la mayoría de las muertes en los países occidentales. El suceso potencialmente mortal más común asociado a la IHD es el infarto agudo de miocardio (AMI), arritmias e insuficiencia cardíaca durante o después del AMI.

En los últimos años, el tratamiento del AMI ha mejorado en gran medida y muchos individuos sobreviven ahora a un AMI debido a la disponibilidad de revascularización rápida con fármacos y/o intervención percutánea. Sin embargo, desgraciadamente un número significativo de individuos que reciben tal tratamiento, así como individuos incluso con pequeños infartos, desarrollan posteriormente remodelación del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca que tiene un alto nivel de mortalidad y morbosidad. La remodelación abarca cambios estructurales, metabólicos y funcionales en la región infartada (ahora cicatrizada), en la zona limítrofe vecina y en diferentes grados por todo el ventrículo. Estos cambios heterogéneos predisponen a un individuo tanto a arritmias que amenazan la vida como al fallo de la bomba cardíaca, es decir, insuficiencia cardíaca. Por tanto hay una necesidad de métodos para la identificación y seguimiento de la remodelación del miocardio de manera que la acción necesaria, ya sea farmacológica o quirúrgica, se pueda realizar antes de que ocurra un suceso fatal.

Una de las principales dificultades que hay que superar en el desarrollo de métodos para detectar la remodelación del miocardio es la diferenciación entre la perfusión miocárdica y viabilidad miocárdica. A nivel celular, la viabilidad requiere que el flujo sanguíneo miocárdico sea suficiente para mantener el metabolismo oxidativo no impedido, por tanto la viabilidad está intrínsecamente ligada a la perfusión. Sin embargo, a la inversa, la perfusión no siempre indica viabilidad porque las arterias coronarias se reabren espontáneamente o mediante tratamiento de revascularización puede suministrar flujo sanguíneo a un área de tejido no viable. Por tanto los métodos para detectar la perfusión son de utilidad limitada en la identificación o seguimiento de la remodelación cardíaca.

La perfusión se puede valorar, por ejemplo, por MRI con seguimiento rápido del bolo de un agente de contraste inyectado por vía intravenosa que contiene Gd extracelular, tal como Gd-DTPA o Gd-DTPA-BMA. Sin embargo, la determinación de la viabilidad depende de la acumulación del agente de contraste basado en Gd en el tejido infartado y se puede ver solamente esperando 1-2 minutos tras la administración inicial de agente de contraste y repitiendo la MRI. Un gran inconveniente de esta técnica es que se visualiza tejido muerto o que no funciona. Por tanto la información sobre miocardio viable solo se obtiene indirectamente.

La MRI intensificada por manganeso es otra técnica que se puede usar para visualizar el miocardio. Esta técnica está basada en el hecho de que los iones de manganeso entran en las células a través de canales de Ca2+ y por tanto se acumulan en las células vivas. El manganeso acumulado conduce a mayor intensidad de señal (SI) en las imágenes. Lo que es más importante, el manganeso acumulado conduce también a una reducción en el tiempo de relajación longitudinal (T-i) y en consecuencia a un aumento de la velocidad de relajación longitudinal, Ri (Rf=1/Ti) de estas células frente a las células que carecen de manganeso. Un factor que contribuye al aumento de Ri por el manganeso es la fuerte unión a proteínas. Por tanto se puede captar por MRI una imagen de tejido vivo frente a tejido necrótico.

El documento WO99/1162, por ejemplo, describe el uso de diversos complejos de manganeso para detectar isquemia miocárdica, y en particular para distinguir por MRI tejido miocárdico viable de tejido infartado. Para identificar el tejido viable se administra un complejo de manganeso a un órgano y, en un periodo de tiempo de 3 a 6 horas, se visualiza el órgano por MRI. Las células viables absorben el complejo de manganeso, mientras que se formula la hipótesis de que en el tejido infartado el manganeso se distribuye rápidamente a través del mismo por perfusión, pero no es retenido por las células. El retraso de 3 a 6 horas después de la administración para comenzar la formación de imágenes está diseñado para garantizar que el manganeso se ha eliminado efectivamente del tejido no viable y por tanto se puede detectar un contraste con las células viables.

El método descrito en el documento W99/1162 permite, por tanto, distinguir tejido viable e infartado. Sin embargo, este método requiere un periodo de espera de 3 a 6 horas después de la administración del agente de contraste y el comienzo de la formación de imágenes y por tanto es costoso en términos de tiempo del paciente y de atención sanitaria. Además no hay medios previstos para la evaluación de diferentes niveles de viabilidad o función. En otras palabras, por los métodos del documento W99/1162 el tejido se puede clasificar solamente como viable o no viable, es decir, como un sí o no y no como un fenómeno de viabilidad graduada. El documento US22/9341 tiene una descripción similar relacionada.

El documento 26/28379 describe un método de resonancia magnética para evaluar la viabilidad miocárdica en donde las relaciones de T1 y T2 y difusión del agua para compartimientos de agua intracelular y extracelular se detectan por separado. Este método es esencialmente un medio mejorado para realizar métodos conocidos de

evaluación de la viabilidad (por ejemplo como se describe en el documento WO 99/1162). Nuevamente los resultados ofrecen una simple viabilidad de sí/no y no un fenómeno cuantificable de viabilidad graduada.

Hay una clara distinción entre viabilidad simple, en donde se ofrece una conclusión básica de si/no, y viabilidad graduada conducente a un diagnóstico de remodelación cardíaca como conceptos clínicos. La viabilidad simple en la enfermedad isquémica del corazón significa la capacidad del tejido miocárdico para sobrevivir, es decir vivir o morir, durante un episodio de infarto agudo de miocardio amenazante (AMI).

En cambio, la remodelación cardíaca es una descripción de cambios diferenciados y compensatorios que tienen lugar a lo largo de toda la pared del ventrículo izquierdo (y a través de todo el corazón) después de un AMI, es decir, cambios compensatorios debidos aúna pérdida local de tejido viable y por tanto de función local.

El corazón enfermo después de un AMI se caracteriza por heterogeneidad con una mezcla de: células muertas, células vivas pero que funcionan mal (sub-reguladas), células normales, y células supernormales para compensar la pérdida funcional o deterioro de otras. Por lo general, la región más remota (opuesta en un corte transaxial de los ejemplos de patente que siguen) se vuelve más gruesa de lo normal (hipertrofia excéntrica) y se contrae más fuertemente. Esto representa la verdadera remodelación, una situación o enfermedad que no garantiza la función cardíaca normal pero significa heterogeneidad y anuncia la aparición de insuficiencia cardíaca con pérdida gradual de una función de bomba integrada. Además, la remodelación se predispone también a cambios en la electrofisiología del corazón y pueden correlacionarse con arritmias letales.

Sin desear limitarse por la teoría, se cree que la remodelación causada por un AMI es un proceso que tiene lugar en todo el ventrículo, es decir, también fuera del infarto y que incluye tanto zonas intermedias como remotas.

Un paciente que muestre un gradiente de Ri relativamente grande entre las zonas de infarto y peri-infarto y la zona remota poco después del AMI estaría en alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva que amenaza la vida en una etapa posterior. Tal paciente debe ponerse en tratamiento farmacológico agresivo. Exámenes repetidos con, por ejemplo, evaluaciones de Intensificación con Mn y Ri son por tanto una nueva modalidad para controlar el proceso de remodelación. Tal método debe resolver dos problemas médicos importantes, a saber, predecir quién desarrollará Insuficiencia cardíaca congestiva o no; y quién responderá al tratamiento por fármacos o revascularlzaclón (PCI, cirugía de balpás coronarlo).

Para facilitar la remodelación cardíaca hay una necesidad de técnicas que... [Seguir leyendo]

1. Agente de contraste de manganeso, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para detectar remodelación cardíaca en un individuo, en donde dicho método comprende:

(i) administrar un agente de contraste de manganeso, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, a dicho individuo; y

(ii) someter dicho individuo a un procedimiento de MRI por medio del cual determinar la viabilidad/función tisular miocárdica mediante la determinación de la cantidad de manganeso intracelular en el miocardio de dicho individuo, en donde la cantidad de manganeso intracelular en el miocardio de dicho individuo se evalúa por la velocidad de relajación longitudinal, Ri, o el tiempo de relajación longitudinal, T-i, en todo el susodicho miocardio; y opcionalmente

(iii) repetir las etapas (i) y (ii) y evaluar si se han producido cambios en la viabilidad/función tisular miocárdica.

2. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho agente de contraste de manganeso es un quelato liberador de ion manganeso.

3. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en la reivindicación 2, en donde dicho agente de contraste de manganeso es un compuesto de dipiridoxilo.

4. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en la reivindicación 2 ó 3, en donde dicho quelato liberador de ion manganeso tiene un valor de Ka en el intervalo de 17 a 125.

5. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde el quelato de manganeso es un compuesto de fórmula II y sus sales,

en donde en la fórmula II

cada R1 representa independientemente hidrógeno o -CH2COR5;

R5 representa hidroxilo, opcionalmente alcoxilo hidroxilado, amino o alquilamido;

cada R2 representa independientemente un grupo alquilo (por ejemplo un grupo alquilo(Ci-C6)) sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, COOR8, CONR82, NR 2, OR8, =NR8, =, P()(R8)R7, P()(M)R7 y OSO3M;

R7 es OM, hidroxilo, un grupo alquilo o aminoalquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;

R8 es un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo opcionalmente hidroxilado, opcionalmente alcoxilado;

M es un átomo de hidrógeno o un equivalente de un catión fisiológicamente tolerable, por ejemplo un catión alcalino o alcalinotérreo (por ejemplo Na+), un ion amonio o un catión aminico orgánico tal como un ion meglumina;

R3 representa un grupo alquileno(Ci-C8), preferiblemente un grupo alquileno(Ci-C6), por ejemplo un grupo alquileno(C2-C4); y

cada R4 representa independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C3).

6. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicho agente de contraste de manganeso se selecciona de MnDPDP, MnDPMP y MnPLED.

7. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agente de contraste de manganeso se administra en una dosis de ,5 a 4 pmoles/kg

de peso corporal.

N------R3------N

R2

(ID

8. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en la reivindicación 7, en donde dicha administración de agente de contraste de manganeso se lleva a cabo fuera del campo magnético utilizado para dicho procedimiento de MRI y la MRI se realiza dentro de ,5 a 6 horas después; o

en donde dicha administración de agente de contraste de manganeso se lleva a cabo en el interior del campo 5 magnético usado para dicha MRI y la MRI se realiza de modo intermitente antes, durante y/o después de ello.

9. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dichos valores de Rt se procesan en gráficas de cinética de absorción de manganeso por el individuo; o

en donde dichos valores de Ri se procesan en gráficas de distribución o mapas de Ri en sectores transmurales o capas en cortes visualizados del miocardio del individuo.

1. Agente de contraste de manganeso para usar como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones

precedentes, en donde dicho individuo ha sufrido un AMI previo.