Un proceso para la fabricación de un producto seco que tiene actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína,

método que comprende los pasos de

(i) proporcionar un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con virus vaccinia,

(ii) añadir al mismo y mezclar con él, antes de que el extracto llegue a sequedad, un sacárido seleccionado de un monosacárido, un oligosacárido y un polisacárido soluble en agua; un azúcar alcohol o ácido ascórbico, y

(iii) secar la mezcla

Un extracto seco de piel inflamatoria de conejo inoculada con virus vaccinia y un proceso para fabricar el producto.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un producto seco de un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con virus vaccinia y también a un proceso para fabricar dicho producto seco.

Antecedentes técnicos

Un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con el virus vaccinia (de aquí en adelante, se puede mencionar como "el presente extracto") contiene una sustancia activa no proteica que se extrae y separa del tejido de piel inflamado de conejo inoculado con el virus vaccinia.

Como se menciona en las páginas 2499 a 2501 de "Lista de fármacos japoneses de venta con receta" [2004 (27ª Edición), editado por el Centro de Información Farmacéutica de Japón, publicado por K. K. Jiho], una preparación farmacéutica de un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con el virus vaccinia (nombre del producto: Neurotropin) que es un producto farmacéutico que contiene el presente extracto como ingrediente eficaz es una preparación única. Es decir, se han permitido indicaciones amplias tales como lumbalgia, síndromes de cuello-hombro-brazo, periartritis escapulohumeral, artrosis, neuralgia sintomática, prurito acompañado de trastornos de la piel (tales como eczema, dermatitis y urticaria), rinitis alérgica, secuelas de neuropatía mielo-optica subaguda (tales como frío, dolor y parestesia/disestesia) y neuralgia posherpética y se han aprobado inyecciones subcutáneas, intramusculares e intravenosas y comprimidos de la misma para la fabricación como medicamentos de venta con receta y se han puesto en el mercado.

El presente extracto deriva de un ser vivo y no se ha identificado ningún ingrediente eficaz individual. Según esto, se ha llevado a cabo la cuantificación del ingrediente eficaz ensayando su actividad biológica (título). Más específicamente, se ha usado un método de ensayo biológico donde se determina el coeficiente analgésico usando ratones con agresión SART (carga de frío repetida) en los que disminuye el umbral de dolor de los animales control (Nippon Yakurigaku Zasshi, vol. 72, no. 5, páginas 573-584, 1974). De esta manera, se determina un coeficiente analgésico realizando una prueba analgésica según un método de Randall-Selitto modificado usando ratones SART y se especifica una unidad de neurotropina (UN) mediante un valor DE₅₀ calculado de un coeficiente analgésico para un producto estándar. La inyección de Neurotropin contiene 1,2 unidades por 1 mL en términos de unidades de neurotropina y los comprimidos de Neurotropin contienen 4,0 unidades de neurotropina por comprimido.

Con respecto al presente extracto, además de la cuantificación anteriormente mencionada de la actividad analgésica, se debe llevar a cabo un método de ensayo biológico que mida una actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína (de aquí en adelante, se puede mencionar como actividad KPI) en Japón, etc. donde se han vendido las preparaciones farmacéuticas que contienen el presente extracto como ingrediente eficaz. Al confirmar que un producto tiene un nivel regulado o más de actividad KPI, la calidad y la eficacia como agente farmacéutico están estrictamente garantizadas.

La calicreína es una proteasa que está ampliamente presente en plasma y tejidos de varios animales y se conoce un sistema enzimático denominado un sistema de calicreína y cinina. En plasma, la precalicreína se convierte a calicreína plasmática activa a través de la activación del factor de coagulación sanguíneo XII y la calicreína plasmática resultante actúa sobre el cininógeno de alto peso molecular en plasma después de lo cual se libera bradiquinina que es un mediador químico de nonapéptido. La bradiquinina tiene varias acciones tales como una fuerte generación de dolor mediante la estimulación de nervios sensoriales, hipotensión mediante la dilatación de los vasos sanguíneos y expresión de edema mediante un aumento en la permeabilidad de los vasos sanguíneos y se piensa que desempeña un papel importante en la generación del dolor, inflamación y ajuste del flujo sanguíneo. Según esto, se ha mostrado que los agentes farmacéuticos que tienen una acción inhibidora de la liberación de bradiquinina expresan varios efectos farmacéuticos tales como acciones analgésicas, antiinflamatorias y antiedema.

Se ha clarificado que el presente extracto tiene una acción supresora para la liberación de bradiquinina (Eur. J. Pharmacol., vol. 157, no. 1, páginas 93-99, 1988) y se muestra que la acción farmacológica como tal se basa en una acción inhibidora de la producción de una sustancia similar a calicreína. Se ha desarrollado un método cuantitativo para medir la capacidad inhibidora de un fármaco para la producción de una sustancia similar a calicreína (Kiso to Rinsho, vol. 20, no. 17, páginas 8889-8895, 1986).

La presente invención se refiere a un producto seco obtenido en un paso intermedio para la fabricación del producto final que tiene una actividad KPI especificada en las "Especificaciones y Métodos de Prueba" aprobados de preparaciones orales que contienen un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con el virus vaccinia como ingrediente eficaz. La presente invención también se refiere a un proceso para la fabricación de dicho extracto seco. Con respecto al producto seco del presente extracto, por ejemplo en el siguiente documento patente 1 o similar, solo se describe que se evapora hasta sequedad al vacío. Y no ha habido técnica anterior donde se divulgue un proceso específico para la fabricación de un producto seco que tenga una actividad KPI en la fabricación de preparaciones orales a partir del presente extracto.

Documento patente 1

Patente japonesa accesible al público No. Sho-53/101.515

Problemas que la invención debe resolver

Al convertir el presente extracto en preparaciones farmacéuticas como preparaciones sólidas para la administración oral tales como comprimidos, es necesario secar dicho extracto. Sin embargo, en un producto seco del presente extracto preparado por concentración, secado, etc., normalmente usados, no se observa actividad KPI y, por lo tanto, no ha sido posible fabricar preparaciones sólidas tales como comprimidos que tengan una actividad KPI como la preparación final.

Medios para resolver los problemas

La compañía solicitante se ha visto forzada durante muchos años a investigar y desarrollar para hacer preparaciones orales a partir de inyecciones de Neurotropin fabricadas y vendidas por la compañía. Una de las dificultades en ese tiempo era preparar la preparación final que tuviera actividad KPI. Aunque se ha determinado empíricamente que el producto final fabricado mediante un cierto proceso tiene actividad KPI y se ha alcanzado el desarrollo de comprimidos de Neurotropin, el solicitante lo mantenido como conocimientos especializados. Los inventores presentes han estudiado sistemáticamente para un método de secado del presente extracto para preparar un producto seco que tenga actividad KPI. Como resultado, se ha encontrado que, cuando se añade un sacárido, azúcar alcohol o ácido ascórbico y se mezcla con el extracto presente antes de que dicho extracto llegue a sequedad y después se seca, se obtiene un producto seco del presente extracto que tiene actividad KPI y también se ha encontrado el pH óptimo etc., después de lo cual se ha alcanzado la presente invención.

Ventajas de la invención

La presente invención proporciona un producto seco de un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con virus vaccinia que tiene una actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína y, al final, dicho producto seco se puede usar como un material para la fabricación de preparaciones sólidas tales como comprimidos, gránulos, polvo diluido y partículas finas que tienen actividad KPI.

Mejor modo para llevar a cabo la invención

La presente invención se refiere a un producto seco de un extracto de piel inflamatoria de conejo inoculada con virus vaccinia que tiene una actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína y también a un proceso para la fabricación de dicho producto seco. Para ser más específico, se refiere a un proceso para la fabricación de un producto seco del presente extracto que se caracteriza en que, al secar el presente extracto, se añade al mismo un sacárido, azúcar alcohol o ácido ascórbico y se mezcla con el mismo antes de que...

1. Un proceso para la fabricación de un producto seco que tiene actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína, método que comprende los pasos de

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde después del paso (ii) la mezcla obtenida se concentra y seca.

3. El proceso de la reivindicación 1, en donde el extracto se concentra antes del paso (ii).

4. El proceso de la reivindicación 2 ó 3, en donde la concentración y secado del extracto se lleva a cabo a un pH de =q 10.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde el pH está en el intervalo de 8,5-9,7.

6. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el sacárido es al menos uno de glucosa, manosa, arabinosa, xilosa, galactosa, sorbosa, lactosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, melecitosa, pululano, dextrina, ß-ciclodextrina y dextrano.

7. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el azúcar alcohol es al menos uno de manitol, maltitol, lactitol, palatinit y sorbitol.

8. El proceso de la reivindicación 1, en donde el extracto se concentra y, antes de que llegue a sequedad, se añade un excipiente que contiene el sacárido, el azúcar alcohol o el ácido ascórbico y se amasa con el mismo y después la mezcla amasada se granula y se seca.

9. Un producto seco que tiene una actividad inhibidora para la producción de una sustancia similar a calicreína, obtenible mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. El producto seco de la reivindicación 9, que son gránulos secos obtenibles mediante el proceso de la reivindicación 8.

11. Una preparación sólida para la administración oral que comprende el producto seco de la reivindicación 9 ó 10 como ingrediente eficaz.

12. La preparación sólida de la reivindicación 11, que es un comprimido.