DERIVADOS DE PIPERIDINA COMO INTERMEDIARIOS PARA LA PREPARACION DE PAROXETINA Y PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LOS MISMOS.
UN DERIVADO DE PIPERIDINA, QUE PUEDE SER UTILIZADO COMO INTERMEDIARIO PARA FARMACOS TALES COMO LA PAROTEXINA UTILES COMO ANTIDEPRESIVOS,
REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I): EN DONDE R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO BENCILOXICARBONILO O TERT ETILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILOXIMETILO QUE POSEE UNA PORCION ALQUILO DE 1 O 2 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO FENILSULFONILOXIMETILO QUE PUEDE TENER UN GRUPO METILO EN LA POSICION 4 GRUPO (3,4 UN GRUPO -CO{SUB,2}R{SUP,7} EN DONDE R{SUP,7} ES UN GRUPO ALQUILO QUE TIENE DE 1 A 5 ATOMOS DE CARBONO, Y Z ES UN GRUPO METILENO O UN GRUPO CARBONILO, CON LA CONDICION DE QUE, (A) CUANDO R{SUP,1} ES UN GRUPO BENCILOXICARBONILO O UN GRUPO TERT XICARBONILO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO HIDROXIMETILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILOXIMETILO QUE TIENE UNA PORCION ALQUILO DE 1 A 2 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO FENILSULFONILOXIMETILO QUE PUEDE TENER UN GRUPO METILO EN LA POSICION 4 CUANDO R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO Y Z ES UN GRUPO CARBONILO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO CARBOXILO O UN GRUPO -CO{SUB,2}R{SUP,7} (R{SUP,7} SE DEFINE COMO ANTES); O (C) CUANDO R{SUP,1} ES UN ATOMO DE HIDROGENO Y Z ES UN GRUPO METILENO, ENTONCES R{SUP,2} ES UN GRUPO HIDROXIMETILO. SE DESCRIBEN TAMBIEN PROCEDIMIENTOS PARA LA PRODUCCION DE LOS INTERMEDIARIOS
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E97303647.
Solicitante: SUMIKA FINE CHEMICALS CO., LTD..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-1-21, UTAJIMA, NISHIYODOGAWA-KU,OSAKA-SHI, OSAKA.
Inventor/es: KATSURA, TADASHI, IGI, MASAMI, SUGI, KIYOSHI, ITAYA, NOBUSHIGE, YAMAZAKI,SHIGEYA, ISHIBASHI,TARO, YAMAOKA,TEIJI, KAWADA,YOSHIHIRO, TAGAMI,YAYOI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 29 de Mayo de 1997.
Fecha Concesión Europea: 2 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D211/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › por átomos de oxígeno.
- C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/76 C07D 211/00 […] › unidos en posición 2 ó 6.
- C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- C07D211/22 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
Clasificación antigua:
- C07D211/22 C07D 211/00 […] › por átomos de oxígeno.
Países PCT: Bélgica, Suiza, Alemania, España, Francia, Reino Unido, Italia, Liechtensein, Países Bajos, Suecia.
Fragmento de la descripción:
Derivados de piperidina como intermediarios para la preparación de paroxetina y procedimiento de preparación de los mismos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de piperidina y a un procedimiento para la preparación del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un derivado de piperidina útil como un producto intermedio para productos farmacéuticos tal como paroxetina y similares, los cuales son útiles, por ejemplo, como un antidepresivo.
En general, la paroxetina útil como un antidepresivo se prepara mediante el procedimiento descrito, por ejemplo, en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No. 7-138228 y la Publicación de Patente Examinada Japonesa No. 59-46216.
Sin embargo, estos procedimientos tienen el inconveniente que, tras la desprotección del grupo N-metilo, se requieren procedimientos complicados tal como hidrólisis después de la transformación del grupo N-metilo a grupo carbamato.
Además, se ha divulgado un procedimiento para la preparación de paroxetina usando un derivado del éster del ácido amidomalónico como un material de partida en, por ejemplo, la Publicación de Patente No Examinada Japonesa No. 7-138228. Sin embargo, el derivado del éster del ácido amidomalónico no se encuentra generalmente disponible comercialmente. Por ello, se precisan algunos procedimientos molestos de manera que el derivado del éster aminomalónico debería prepararse previamente antes de su uso.
El Documento EP-A-0 190 496 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por (CH2)nR6 en donde n es 1 ó 2 y R6 es un grupo naftilo o fenilo opcionalmente substituido.
El Documento EP-A-0 266 574 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por R siendo este un alquilo de C4-8 lineal o ramificado, alcoxi de C1-8-alquilo de C4-8, cicloalquilo de C4-7, ariloxi-alquilo de C3-8, alquenilo de C4-8, o cicloalquilalquilo de C4-8.
En Acta Chem. Scand., vol. 50, pág. 164, (1996), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por metilo.
En J. Pharm. Pharmacol., vol. 44, pág. 801, (1992), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por metilo, -CH2CH2F o -CH2CH2CH2F.
En Tetrahedron: Asymmetry, vol. 7, pág. 867, (1996), se divulga paroxetina y un análogo de paroxetina.
El Documento DE-A-24 04 113 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por alquilo o alquinilo.
El Documento US-A-4 007 196 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por metilo.
En J. Lab. Comp. Radiopharm., vol. 33, pág. 783, (1993), se divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por metilo.
El Documento EP-A-0 223 334 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por alquilo o aralquilo.
El Documento WO-A-95/25 732 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por benzoilo para-halógeno substituido.
El Documento EP-A-0 223 403 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por -COOCHCH2 o -COOCHCIR1, en donde R1 es alquilo.
La Patente WO 94/21609 divulga paroxetina y análogos de paroxetina.
El Documento WO-A-96/36 836 divulga un derivado de paroxetina en el cual el nitrógeno piperidino está substituido por alquilo de C2-5, fenil-alquilo de C1-5, o fenilo substituido-alquilo de C1-5.
El Documento EP-A-0 802 85 se publicó el 14 de Abril de 1997 y divulga un compuesto de fórmula
en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo aralquilo.
Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto útil como un producto intermedio para la preparación de paroxetina y un procedimiento para la preparación del compuesto de manera simple e industrialmente.
Sumario de la invención
Específicamente, la presente invención está relacionada con lo siguiente:
(1) Un derivado de piperidina representado por la fórmula general (I):
en la que R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo, R es un grupo representado por la fórmula:
y Z es un grupo metileno;
(2) Un procedimiento para la preparación de un derivado de piperidina representado por la fórmula general (VII):
en la que R3 es un grupo terc-butilo, que comprende las etapas de:
hacer reaccionar (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección representado por la fórmula general (III):
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente; e Y es un grupo terc-butoxicarboniloxi,
para dar un compuesto carbamato representado por la fórmula general (IV):
en la que R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente;
hacer reaccionar el éster de ácido sulfónico con 3,4-metilenodioxifenol bajo condiciones básicas;
(4) Un procedimiento para la preparación de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina que comprende la etapa de tratamiento de (3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina con cloruro de hidrógeno en isopropanol;
(5) Un procedimiento para la preparación de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina conteniendo iso-propanol, que comprende la etapa de tratamiento de la solución en isopropanol de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina preparado mediante un procedimiento descrito en el apartado anterior (4) con carbón activo, para eliminar impurezas; y
(6) Un procedimiento para la preparación de un hidrocloruro anhídrido de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina conteniendo un contenido en isopropanol de 0,1 hasta 5% en peso, que comprende las etapas de:
permitir el precipitado de cristales de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina a partir de la solución en isopropanol del hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina preparado mediante un procedimiento descrito en el apartado anterior (4) o apartado (5);
secado de los cristales bajo una presión reducida a una temperatura de desde 80º hasta 110ºC; y
(7) Un procedimiento para la obtención de cristales de hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol, que comprende además la etapa de adición de cristales de siembra de hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol a una solución en isopropanol de hidrocloruro de...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para la preparación de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina que comprende la etapa de tratamiento de (3S,4R)-trans-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina con cloruro de hidrógeno en isopropanol.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de tratamiento de una solución en isopropanol del hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina con carbón activo, para eliminar impurezas.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que comprende además:
permitir el precipitado de cristales de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina a partir de una solución en isopropanol del hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el permitir el precipitado de cristales de un hidrocloruro de (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-[(3,4-metilenodioxifenil)oximetil]piperidina se lleva a cabo mediante un procedimiento de adición de cristales de siembra de hidrocloruro de paroxetina conteniendo isopropanol a una solución en isopropanol de hidrocloruro de paroxetina, para proporcionar hidrocloruro de paroxetina cristalino.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3 ó 4, que comprende además el secado de los cristales bajo una presión reducida a una temperatura de desde 80º hasta 110ºC hasta que el contenido en isopropanol es de desde 0,1 hasta 5% en peso.
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además las etapas de:
(A) hacer reaccionar (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperinina representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección representado por la fórmula general (III):
en la que R3 es un grupo terc-butoxicarboniloxi, e Y es un grupo terc-butoxicarboniloxi,
para dar un compuesto carbamato representado por la fórmula general (IV):
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente;
(B) hacer reaccionar dicho compuesto carbamato con un cloruro de ácido sulfónico representado por la fórmula general (V):
en la que R4 es un grupo alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono o un grupo fenilo que puede tener un grupo metilo en la posición 4,
para dar un éster de ácido sulfónico representado por la fórmula general (VI):
en la que R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente; y
(C) hacer reaccionar dicho éster de ácido sulfónico con 3,4-metilenodioxifenol bajo condiciones básicas, para dar un derivado de piperidina representado por la fórmula general (VII):
en la que R3 es un grupo terc-butilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además las etapas de:
(A) hacer reaccionar 4-fluorobenzaldehído con éster de ácido acético representado por la fórmula general:
en la que R5 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, para dar un éster de ácido 4-fluorocinnámico,
(B) hacer reaccionar el éster de ácido 4-fluorocinnámico resultante con un éster de ácido cianoacético representado por la fórmula general:
en la que R6 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, para dar un derivado de éster de ácido glutárico representado por la fórmula general (X):
en la que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente.
(C) reducción del derivado de éster de ácido glutárico resultante, para dar (±)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona representada por la fórmula general (IX):
en la que R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente,
(D) transformación de la (±)-cis,trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona representada por la fórmula general (IX) en la presencia de una base, para dar (4RS,5SR)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona;
y reducción de la (4RS,5SR)-trans-4-(4-fluorofenil)-5-alcoxicarbonilpiperidin-2-ona con un compuesto de hidruro de metal, para dar (3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina,
y resolución óptica de la (3SR,4RS)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina con un ácido orgánico ópticamente activo, para dar (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperinina representada por la fórmula (II):
8. Un derivado piperidino representado por la fórmula general (I):
en la que R1 es un grupo terc-butoxicarbonilo, R2 es un grupo representado por la fórmula:
y Z es un grupo metileno, y donde el derivado piperidino es una forma enantiomérica (3S,4R).
9. Un procedimiento para la preparación de un derivado piperidino representado por la fórmula general (VII):
en la que R3 es un grupo terc-butilo,
que comprende las etapas de:
hacer reaccionar (3S,4R)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-hidroximetilpiperidina representada por la fórmula (II):
con un reactivo de protección representado por la fórmula general (III):
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente; e Y es un grupo terc-butoxicarboniloxi, para dar un compuesto carbamato representado por la fórmula general (IV):
en la que R3 es tal como se ha definido anteriormente;
hacer reaccionar dicho compuesto carbamato con un cloruro de ácido sulfónico representado por la fórmula general (V):
en la que R4 es un grupo alquilo que tiene 1 a 2 átomos de carbono o un grupo fenilo que puede tener un grupo metilo en la posición 4, para dar un éster de ácido sulfónico representado por la fórmula general (VI):
en la que R3 y R4 son tal como se han definido anteriormente;
hacer reaccionar dicho éster de ácido sulfónico con 3,4-metienodioxifenol bajo condiciones básicas.
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