Derivados de pirrolidina.

Un compuesto de la siguiente fórmula:**Fórmula**

donde

cada uno de R1,

R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-10 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, NO2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R', -SR', -S(O)R', - S(O)2R', -NR'R", -C(O)OR', -C(O)NR'R", -OC(O)R', -NR-C(O)R", -NR-C(O)OR", o -R'C(O)NR"R'"; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo;

cada uno de m y n, independientemente, es 0, 1, 2, ó 3; y

X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

Derivados de pirrolidina Antecedentes

La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV), un miembro de la familia de las prolil peptidasas, escinde ciertos dipéptidos en la penúltima posición del terminal amino de las proteínas. Contribuye a la rápida degradación del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), una hormona del intestino producida por células L endocrinas intestinales en respuesta a la ingesta de comida.

A su vez, GLP-1 inhibe la secreción de glucagón y estimula la liberación desde el páncreas de la insulina dependiente de la glucosa (Zander M, et al. Lancet 22, 359: 824-83). Se ha mostrado que la inhibición de DPP-IV da lugar a una mayor secreción de insulina, una menor concentración de glucosa en el plasma y una mejor función de las células p pancreáticas (Pederson R.A., et al. Diabetes 1998, 47: 1253-1258; y Ahren B, et al. Diabetes Care 22, 25: 869-875). Los agentes inhibidores de DPP-IV son por lo tanto potenciales candidatos a fármacos contra la diabetes del tipo II.

Estudios recientes indican que los agentes inhibidores de DPP-IV fueron agentes inhibidores potenciales de la dipeptidil peptidasa VIII (DPP-VIII), otro miembro de la familia de las prolil peptidasas, y que la inhibición de DPP-VIII dio lugar a efectos secundarios, por ej., toxicidad y trombocitopenia (Diabetes, 25, 54: 2988-2994). Así, los agentes inhibidores de DPP-IV, como candidatos a fármacos contra la diabetes Tipo II, poseen preferiblemente poca o ninguna actividad contra DPP-VIII.

Sumario

Esta invención está basada en el descubrimiento sorprendente de que un grupo de compuestos de pirrolidina

inhiben a la DPP-IV.

Un aspecto de esta invención se refiere a compuestos de pirrolidina de fórmula (I) mostrada a continuación:

F

)\ R' Rz R3 R4 tf

VY^Sv*rt,`

CN O RSR6

En la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, NO2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()R', -C()NR'R", -C()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo; cada uno de m y n, independientemente, es , 1, 2, ó 3; y X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

Los compuestos de fórmula (I) pueden además tener una o más de las siguientes características: X es NH; m es 1; n es 1; cada uno de R1 y R2 es H; cada uno de R3 y R4 es alquilo (por ej., metilo); cada uno de R5 y R6 es H; y R7 y R8 es alquilo, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()R', -(O)NR'R", -OC()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", independientemente, H, alquilo, o arilo. Ejemplos del anillo que se acaba de mencionar incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperizinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, isoindolinilo, y 7-azabiciclo[2,2,1]heptan- 7-ilo, sustituidos y no sustituidos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden además tener una o más de las siguientes características: W es CRaRa; R1 es CN; X es CH(NH2); n es 1; cada uno de R3 y R4, independientemente, es H o alquilo; cada uno de R5 y R6 es H; y R7 es alquilo (porej., metilo), hidroxialquilo (porej., hidroxi metilo), o alcoxialquilo (porej., metoximetilo).

A continuación se muestran compuestos ejemplo de esta invención:

átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, ¡-butilo, y t-butilo. El término "alcoxi" se refiere a un -O-alquilo. El término "alcoxialquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos alcoxi. El término "haloalquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos halo. El término "hidroxialquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi.

El término "arilo se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 6 átomos de carbono, bicíclico de 1 1 átomos de carbono y tricíclico de 14 átomos de carbono, donde cada anillo puede tener 1 a 4 sustituyentes.

Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, y antracenilo. El término "ariloxi" se refiere a un -O-arilo. El término "aralquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.

El término "ciclilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de grupos ciclilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.

El término "heteroarilo se refiere a un sistema de anillos aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, o S). Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirimidinilo, tienilo, quinolinilo, indolilo, y tiazolilo. El término "heteroaralquilo se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.

El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos no aromáticos monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, o S). Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, y tetrahidrofuranilo.

Los grupos alquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi, y ariloxi mencionados en la presente memoria incluyen tanto restos sustituidos como no sustituidos. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxil, amino, ciano, nitro, mercapto, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo, carbamido, carbamilo, carboxilo, tioureido, tiocianato, sulfonamido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo, heterociclilo, en los cuales los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, arilo, heteroarilo, ciclilo y heterociclilo pueden además estar sustituidos.

El anillo monocíclico mencionado en la presente memoria está sustituido o no sustituido, pero no puede estar condensado con otro anillo aromático o no aromático.

Los compuestos de pirrolidina descritos anteriormente incluyen sus sales y profármacos farmacéuticamente aceptables, si es aplicable. Tal sal puede formarse entre un grupo iónico positivamente cargado en un compuesto de pirrolidina (por ej., amonio) y un contraión negativamente cargado (por ej., trifluoroacetato). Asimismo, un grupo iónico positivamente cargado en un compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:

donde

cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, y R6, independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alquilo, haloalquilo, alcoxi, ariloxi, aralquilo, ciclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R7 es alquilo o heteroarilo, y R8 es H o alquilo; o R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR', alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', - S()2R', -NR'R", -C()R', -C()NR'R", -C()R', -NR'C()R", -NR'C()R", o -R,C()NR"Ri"; siendo cada uno de R1, R", y R1", independientemente, H, alquilo, o arilo;

cada uno de m y n, independientemente, es , 1, 2, ó 3; y

X es NRa, en el cual Ra es H, alquilo, o arilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, donde X es NH.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, donde cada uno de R3 y R4 es alquilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3, donde X es NH, cada uno de R3 y R4 es alquilo, cada uno de m y n es

1 y cada uno de R1, R2, R5 y R6 es H.

5. El compuesto según la reivindicación 1 ó 4, donde cada uno de R7 y R8 es alquilo, o donde R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o ¡nsaturado, de 3-1 miembros opclonalmente sustituido con halo, CN, N2, -OR1, alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, -C()R', -SR', -S()R', -S()2R', -NR'R", -C()OR', -C()NR'R", -OC()R', - NR'C()R", -NR'C()OR", o -R'C()NR"R"'; siendo cada uno de R', R", y R'", Independientemente, H, alquilo, o arilo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, donde m es 1 y cada uno de R1 y R2 es H.

7. El compuesto según la reivindicación 1, donde n es 1 y cada uno de R5 y R6 es H.

8. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es uno de los compuestos 1-2 que se definen a

continuación:

9. El compuesto según la reivindicación 2, donde R7 y R8, junto con el átomo de N al cual están unidos, forman un 5 anillo monocíclico o blcíclico, saturado o insaturado, de 3-1 miembros opcionalmente sustituido con halo, CN,

NO2, -OR', alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialqullo, -C()R', -SR1, -S()R', -S()2R', -NR'R", o - C()R', siendo cada uno de R' y R", Independientemente, H o alquilo.

1. El compuesto según la reivindicación 8, donde el compuesto es uno de los compuestos 1, 2, 4-6, 9-12, 14-17, y 19 que se definen a continuación:

"N

O

Y>

B S CN H CN

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, para usar en el tratamiento de la diabetes Tipo II.