El uso de un compuesto de alfa-aminoamida de fórmula (I),

Derivados de a-aminoamida útiles como agentes antiinflamatorios.

Campo de la invención

La invención se refiere a derivados de a-aminoamida, una clase de productos químicos de bloqueantes de canales de sodio, que son útiles como agentes antiinflamatorios. En particular, la invención se refiere a su uso como agentes terapéuticos antinflamatorios y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Antecedentes de la invención

La inflamación produce cambios profundos en la excitabilidad de las neuronas primarias aferentes que inervan el tejido inflamado. Estos cambios subyacen la iniciación y el mantenimiento del estado inflamatorio crónico. Los estudios han mostrado que tiene lugar modificación postraduccional o expresión anormal de canales de sodio en neuronas de ganglios de la raíz dorsal (DGR) después de la inflamación tisular.

Se cree que la inflamación y el daño inducido por inflamación ocurren en formas múltiples y diversas. En un ejemplo, los canales de sodio están sustancialmente regulados al alza en tejidos inflamados. La inyección de carragenina en la superficie plantar de la zarpa trasera de ratas, usada como un modelo animal de inflamación, induce edema, hipertermia e hiperalgesia. Aunque los bloqueantes de canales de calcio pueden ser efectivos en alivio de dolor neuropático, no todos ejercen una acción antiinflamatoria evidente. De hecho, dos bloqueantes de canales de sodio, crobenetina y mexeletina, fueron capaces de revertir la hiperalgesia mecánica sin ningún efecto en la hinchazón y la rigidez de la articulación inflamada inducida por carragenina. Así, estos hallazgos indican que la actividad analgésica de bloqueantes de canales de sodio no está relacionada necesariamente con una propiedad antiinflamatoria.

Al mismo tiempo, sin embargo, los mediadores inflamatorios tales como sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que están implicados en transmisión nociceptiva, se incrementan en las neuronas DGR tras la inflamación. La sustancia P juega un papel importante en la inducción de inflamación neurogénica y se ha mostrado que ejerce acción proinflamatoria potente tal como vasodilatación, permeabilidad capilar incrementada, y la secreción de prostaglandina E₂.

Las publicaciones de patentes PCT WO90/14334, WO94/22808, WO97/05102, WO 97/0511 y WO 99/35215, el texto de las cuales se incorpora por referencia en el presente documento, revelan compuestos de bencilaminopropionamida sustituida activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes hipnóticos antiepilépticos, anti-Parkinson, neuroprotectores, antidepresivos y antiespásticos (véase también Povarollo P. y col. (1998), "Synthetic and anticonvulcant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 41: 579-590). Los documentos WO99/35125 y WO99/35123 revelan compuestos de bencilaminopropanamida activos en el sistema nervioso central y útiles como agentes analgésicos (véase también Veveroni O. y col., (2003) "Anti-allodynic effect of NW-1029, a novel Na+ channel blocker, in experimental animal models of inflammatory and neuropathic pain", Pain 102 (1-2): 17-25).

La Patente de los EE.UU. 3,549,690 de Leigh y col. desvela adicionalmente derivados de ácido carboxílico de la siguiente fórmula general:

que baja la concentración de colesterol y/o triglicéridos en suero sanguíneo y que posee actividad antiinflamatoria. La Patente de los Estados Unidos N.º 6,548,507 de Bountra y col. se refiere al uso de antagonistas de canales de sodio para el tratamiento de enfermedades mediadas por, o exacerbadas por, apoptosis neuronal, en particular apoptosis de neuronas sensoriales.

El documento WO 03/020273 revela el uso de alfa-aminoamidas en combinación con gabapentina para el tratamiento de afecciones de dolor. Veneroni O. y col., Pain 102 (2003) 17- 25, desvela el uso de salfinamida para tratar inflamación neurogénica inducida por la prueba de formalina en el ratón.

Los documentos WO 03/0571747, WO 99/32462 y WO 99/55322 desvelan respectivamente derivados de aroilpirrolheteroarilmetanona, derivados de triazina y remacemida que tienen efectos inflamatorios y actividad bloqueante de canales de calcio.

Laird J. M. A. y col., B. J. of Pharmacology (2001) 134, 1742-1748 y Lu Ying y col., J. of Pharmacology y Experimental Therapeutics (1999) 290, 1, 214-219 revela bloqueantes de sodio calcio (nexelitina, crobenetina y gabapentina) que tienen efectos antiinflamatorios.

El documento WO 01/45684 revela actividad antiinflamatoria de una combinación de bloqueantes de canales de sodio y de agonistas de adenosina A1.

Los documentos WO 2004/066990 y WO 2004/066987 revelan el uso de salfinamida para el tratamiento de trastornos del tracto urinario y de trastornos del tracto gastrointentinal.

Sumario de la invención

A pesar del gran número de agentes antinflamatorios disponibles, sin embargo, el uso de tales agentes antiinflamatorios está limitado por efectos secundarios graves y/o por actividad modesta en algunas condiciones de inflamación. Por ejemplo, se inducen efectos secundarios adversos en el tracto gastrointestinal comúnmente por ciertos niveles de fármacos antiinflamatorios clásicos como indometacina, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID). De forma similar, los inhibidores de COX-2 sólo reducen parcialmente los trastornos inflamatorios. Así, hay una clara necesidad de desarrollar nuevos compuestos con mejor índice terapéutico en tratar trastornos inflamatorios. La presente invención proporciona procedimientos rápidos y altamente efectivos para tratar una diversidad de trastornos inflamatorios a partir de órganos y sistemas del cuerpo utilizando, in vivo, ciertos compuestos de a-aminoamidas de la invención en una terapia que es una alternativa superior a los tratamientos existentes.

En una realización, la invención incluye el uso de al menos un compuesto de a- aminoamida de fórmula (I):

en la que:

o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como un agente antiinflamatorio para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos antiinflamatorios.

Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar ramificados o pueden ser grupos de cadena lineal.

En una realización de la invención, cuando n es 1, s es 1, X es O, R₁, R₂, R₄ y R₅ son H y R₃ es CH₃, R no es un anillo fenilo sustituido con m-fluoro.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición ácida con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos nítrico,...

1. El uso de un compuesto de alfa-aminoamida de fórmula (I),

en la que:

o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo como un agente antiinflamatorio, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos antiinflamatorios.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que A está seleccionado de -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-S-, -CH₂-CH₂-S- o -(CH₂)_n-O-; n es un número entero de 0 a 5; s es 1 ó 2; R es un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, trifluorometilo, un metoxi, o un anilo tienilo; R₁ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄; uno de R₂ y R₃ es hidrógeno y el otro es alquilo C₁-C₄, opcionalmente sustituido con hidroxi o fenilo, o fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno, o R₂ y R₃ son ambos metilo o pueden formar conjuntamente con el átomo al que están unidos un anillo ciclopropilo o un anillo ciclopentilo; y R₄, R₅ son hidrógeno o alquilo C₁-C₄ o conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo pirrolidina o piperidina.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que dichos compuestos se administran a una dosis que varía de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día en un mamífero.

4. El uso de la reivindicación 1, en el que dichos trastornos inflamatorios están seleccionados del grupo constituido por: espondilitis alquilosante; artritis cervical; fibromialgia; gota; artritis reumatoide juvenil; artritis lumbosacra; osteoartritis; osteoporosis; artritis soriática; enfermedad reumática; artritis reumatoide; eczema; soriasis; dermatitis; eritema solar; afecciones inflamatorias del ojo; uveitis; conjuntivitis; trastornos pulmonares inflamatorios; asma; bronquitis; úlceras; gingivitis; enfermedad de Crohn; gastritis atópica; gastritis varialoforme; colitis ulcerosa; enfermedad celíaca; ileitis regional; ulceración péptica; piresis; inflamación del tracto gastrointestinal debido a Helicobacter pylori; inflamación visceral; irritación de la vejiga; cistitis; trastornos de inflamación neurológica del sistema nervioso central o periférico; esclerosis múltiple; neuropatías inflamatorias; complicación neurológica del SIDA, y otras enfermedades o trastornos asociados con inflamación.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que el compuesto está seleccionado de:

2-(4-benciloxibencilamino)-propanamida;

2-[4-(2-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(Z-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;

(S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida metanosulfonato;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;

N'-(2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino])-propionil-pirrolidina;

2-[4-(3-metoxibenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;

N-{2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]}-propionil-pirrolidina;

2-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-propanamida;

2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;

2-(4-benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(3-cianobenciloxi)-bencilamino]-2-metil-3-hidroxi-N-metil-propanamida;

2-[4-(2-clorobenciloxi)-bencilamino]-feniletilamino]-propanamida;

2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etiloxi]bencilamino}-propanamida;

2-{4-[2-(3-fluorofenil)-etil]bencilamino}-propanamida;

2-[N-(4-benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida;

2-{4-[(3-clorobenciloxi)-feniletil]-amino}-propanamida;

2-[4-benciltiobencilamino]-propanamida;

2-[4-(2-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-fluorobenciltio)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(3-fenilpropiloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(4-fenilbutiloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-[4-(5-fenilpentiloxi)-bencilamino]-propanamida;

2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-propanamida;

2-(4-benciloxibencilamino)-3-fenil-N-metil-butanamida;

2-(4-benciloxibencilamino)-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencil-N-metilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-fenil-acetamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida;

2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(2-fluorofenil)-acetamida

2-[4-(3-fluorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;

2-[4-(3-clorobenciloxi)-bencilamino]-2-(3-fluorofenil)-acetamida;

2-[4-(2-tieniloxi)-bencilamino)-propanamida;

o isómeros, mezclas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la a-aminoamida es (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida.