Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos.

Un compuesto representado por la fórmula siguiente o una de sus sales,

tautómeros, solvatos o hidratosfarmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un ataque epiléptico:

en la que:

X es CH2 o CH2-CH2; y

A es arilo o heteroarilo que tiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S y O, los grupos arilo y heteroarilo que tienen 0a 3 sustituyentes que comprende cada uno 0 a 8 átomos de carbono, 0 a 3 átomos de oxígeno, 0 a 3 átomos dehalógeno, 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de azufre y 0 a 24 átomos de hidrógeno.

Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos La presente invención se dedica a compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos convulsivos. Una realización de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula siguiente o una de sus sales,

tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un ataque epiléptico:

en la que:

X es CH2 o CH2-CH2; y

A es arilo o heteroarilo que tiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S y O, los grupos arilo y heteroarilo que tienen 0

a 3 sustituyentes que comprende cada uno 0 a 8 átomos de carbono, 0 a 3 átomos de oxígeno, 0 a 3 átomos de halógeno, 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de azufre y 0 a 24 átomos de hidrógeno.

Otra realización de la invención es un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables definidos anteriormente para su uso en el tratamiento de la epilepsia.

Los documentos WO 2009/012082 A1, WO 2008/011478 A2, WO 2006/081273 A1, WO 2008/109610 A1 y WO

2009/100095 describen la preparación de varios ejemplos de los compuestos mencionados anteriormente y su utilización en el tratamiento de la ansiedad, el dolor o los trastornos cognitivos.

Los fármacos comunes utilizados en el tratamiento de las crisis y la epilepsia se describen por ejemplo en Sivaswamy L. et al., Therapy 2009, 6 (1) , 41-50 y en Bialer M. et al., Epilepsy Research 2009, 83 (1) , 1-43.

Descripción detallada de la invención Trastornos epilépticos Una crisis es un episodio de funcionamiento motor, sensorial y/o mental anormal como resultado de la excesiva actividad neuronal, incontrolada en el cerebro. Las crisis pueden ser generalizadas, involucrando los dos hemisferios del cerebro, o parciales (también denominadas focales) , que implican solamente un hemisferio.

Crisis generalizadas Las crisis generalizadas comprenden los espasmos infantiles, crisis de ausencia, crisis generalizadas tonicoclónicas, crisis atónicas y crisis mioclónicas. La función motora anormal y una pérdida de la consciencia son las características principales de estas crisis. Un paciente también puede experimentar un aura de sensaciones sensoriales, autonómicas o psíquicas. El aura puede comprender parestesias, una sensación epigástrica creciente, un olor extraño, una sensación de miedo o una sensación de ya visto. Una crisis generalizada viene seguida a menudo de un estupor poscrítico, en el que un paciente puede dormir profundamente, desorientarse, y/o tener un dolor de cabeza o dolor muscular. La parálisis de Todd (debilidad contralateral de las extremidades al foco epiléptico) puede estar presente en el estupor poscrítico.

Los espasmos infantiles se caracterizan por la flexión y aducción frecuente de los brazos y la flexión anterior del tronco, por lo general de corta duración. Ocurren sólo en los primeros 5 años de vida.

Las crisis de ausencias típicas (también se conocen como crisis de pequeño mal) se caracterizan por una pérdida del conocimiento con aleteo de los párpados, por lo general durante 10-30 segundos o más. Puede haber o no una pérdida de tono muscular axial. No hay convulsiones; en su lugar, los pacientes interrumpen repentinamente la actividad, a continuación la reanudan repentinamente, a menudo sin darse cuenta de que se ha producido un ataque. Las crisis de ausencias son genéticas. Se producen principalmente en los niños, a menudo con frecuencia durante el día.

Las crisis de ausencias atípicas ocurren como parte del síndrome de Lennox-Gastaut, una forma grave de epilepsia. Duran más que las crisis de ausencia típicas y sacudidas o movimientos automáticos son más pronunciados.

Las crisis atónicas se presentan con mayor frecuencia en los niños, por lo general, como parte del síndrome de Lennox-Gastaut. Se caracterizan por una pérdida completa de tono muscular y de conocimiento.

Las crisis tónicas también se presentan con mayor frecuencia en los niños, por lo general, como parte del síndrome de Lennox-Gastaut. Se caracterizan por la contracción tónica (mantenida) de los músculos axiales y proximales, por lo general durante el sueño, y duran 10 a 15 segundos. En las crisis tónicas más largas se pueden producir unos rápidos tirones clónicos al final de la crisis.

Las crisis tonicoclónicas, también conocidas como crisis tonicoclónicas generalizadas, puede ser primarias o secundarias. Un paciente que experimenta una crisis tonicoclónica generalizada primaria gritará a menudo, después perderá el conocimiento y caerá. A continuación comienzan las contracciones tónicas, seguidas de movimientos clónicos (contracción y relajación alternándose rápidamente) de los músculos de las extremidades, el tronco y la cabeza. Un paciente puede perder la continencia urinaria y fecal, morderse la lengua y producir espuma en la boca. Las crisis suelen durar de 1 a 2 min. No hay aura. Las crisis tonicoclónicas generalizadas secundarias comienzan con una crisis parcial simple o parcial compleja, y a continuación evolucionan a una crisis generalizada.

Las crisis mioclónicas se caracterizan por breves y rápidas sacudidas de una extremidad, varias extremidades o del tronco. Pueden ser repetitivas, lo que lleva a una crisis tonicoclónica. Las sacudidas pueden ser bilaterales o unilaterales. No se pierde el conocimiento a menos que los ataques avancen hacia una crisis tonicoclónica generalizada.

La epilepsia mioclónica juvenil es un síndrome epiléptico caracterizado por, crisis mioclónicas, tonicoclónicas y de ausencia. Los pacientes suelen ser adolescentes. Las crisis generalmente comienzan con sacudidas mioclónicas bilaterales, sincrónicos, seguidas en el 90% de los casos de crisis generalizadas tonicoclónicas. A menudo se producen al levantarse en la mañana. Un tercio de los pacientes pueden experimentar crisis de ausencias.

Las crisis febriles están asociadas a la fiebre, pero no a la infección intracraneal. Las crisis febriles benignas se caracterizan por crisis tonicoclónicas generalizadas de breve duración. Dichas crisis son frecuentes en los niños, afectando hasta el cuatro por ciento de los niños menores de seis años de edad. Las crisis febriles complejas se caracterizan por ataques focales que duran más de quince minutos o que suceden más de dos veces en veinticuatro horas. El dos por ciento de los niños con crisis febriles desarrollan un trastorno epiléptico posterior. El riesgo es mayor en los niños con crisis febriles complejas, alteraciones neurológicas preexistentes, inicio antes de la edad de 1 año, o unos antecedentes familiares de trastornos epilépticos.

El estado epiléptico es un trastorno convulsivo caracterizado por actividad de crisis tonicoclónicas que duran más de cinco a diez minutos, o dos o más crisis entre las que los pacientes no recuperan totalmente el conocimiento. Si no se tratan, las crisis que duran más de sesenta minutos pueden provocar daño cerebral o la muerte.

El estado epiléptico parcial complejo y el estado epiléptico de ausencias se caracterizan por episodios prolongados de cambios del estado mental. El estado epiléptico convulsivo generalizado puede estar asociado con la retirada repentina de los anticonvulsionantes o el traumatismo craneal.

Crisis parciales Las crisis parciales simples se caracterizan por los síntomas motores, sensoriales o psicomotores sin pérdida de conocimiento. Las crisis en diferentes partes del cerebro a menudo producen distintos síntomas:

Tabla 1 -Síntomas asociados al sitio de ataques en el cerebro

Manifestación focal Sitio de disfunción

Postura tónica bilateral Movimientos simples (p. ej., sacudidas de extremidades, marcha jacksoniana) Desviación de cabeza y ojo con posturación Sensación de sabor anormal (disgeusia) Anomalías viscerales o autonómicas (p. ej., aura epigástrica, salivación) Alucinaciones olfativas Movimientos de masticación, salivación, cese del habla Conductismos automáticos complejos Alucinaciones visuales (imágenes formadas) Perturbaciones sensoriales localizadas (p. ej. hormigueo o entumecimiento de una extremidad o medio cuerpo) Alucinaciones visuales (imágenes no formadas) Lóbulo frontal (corteza motora suplementaria) Lóbulo frontal contralateral Corteza motora suplementaria Ínsula Corteza insular-orbital-frontal Lóbulo anterointerno temporal Amígdalas, región opercular Lóbulo temporal Lóbulo temporal posterior o amígdala-hipocampo Lóbulo parietal ( corteza sensorial) Lóbulo occipital

Un aura a menudo precede a las crisis parciales complejas. Los pacientes suelen ser conscientes de su entorno, pero pueden experimentar alteración del... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula siguiente o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de un ataque epiléptico:

en la que:

X es CH2 o CH2-CH2; y

A es arilo o heteroarilo que tiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S y O, los grupos arilo y heteroarilo que tienen 0 a 3 sustituyentes que comprende cada uno 0 a 8 átomos de carbono, 0 a 3 átomos de oxígeno, 0 a 3 átomos de halógeno, 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de azufre y 0 a 24 átomos de hidrógeno.

2. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 1, en el que A es piridinilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, metilfenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso 15 según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A no está sustituido.

4. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la crisis es un espasmo infantil, una crisis de ausencia típica, una crisis de ausencia atípica, una crisis atónica, una crisis tónica, una crisis tonicoclónica, una crisis mioclónica y una crisis febril.

5. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la crisis es una crisis parcial simple que afecta el lóbulo frontal, el lóbulo frontal contralateral, la corteza motora complementaria, la ínsula, la corteza insular-orbital-frontal, el lóbulo temporal anterointerno, el núcleo amigdalino, el lóbulo temporal, el lóbulo temporal posterior, el hipocampo, el lóbulo parietal o el lóbulo occipital.

6. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según cualquier reivindicación anterior, que es uno de los compuestos siguientes o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables:

7. Un compuesto representado por la fórmula siguiente o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de la epilepsia:

en la que:

X es CH2 o CH2CH2; y

A es arilo o heteroarilo que tiene 1 a 3 átomos seleccionados de N, S y O, los grupos arilo y heteroarilo que tienen 0 a 3 sustituyentes que comprende cada uno 0 a 8 átomos de carbono, 0 a 3 átomos de oxígeno, 0 a 3 átomos de halógeno, 0 a 2 átomos de nitrógeno, 0 a 2 átomos de azufre y 0 a 24 átomos de hidrógeno.

8. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 7, en el que A es piridinilo opcionalmente sustituido, tienilo opcionalmente sustituido, furilo opcionalmente sustituido, quinolinilo opcionalmente sustituido, metilfenilo opcionalmente sustituido o bifenilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que A no está sustituido.

10. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la epilepsia es la epilepsia mioclónica juvenil, el estado epiléptico complejo, el estado epiléptico parcial, la epilepsia refleja, la epilepsia de ausencia infantil o el síndrome de Lennox-Gastaut.

11. Un compuesto o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, que es uno de los compuestos siguientes o una de sus sales, tautómeros, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables: