El uso de una composición que comprende:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α

2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

un vehículo farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se administra tópicamente a la piel de un paciente que necesite tal tratamiento o prevención, en el que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico α2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que se muestran a continuación:

en los que cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi; en los que cada uno de A1, A3, y A4 es independientemente hidrógeno o alquilo; y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi; y en los que cada uno de B1, B2, y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo.

Compuestos, formulaciones y métodos para tratar o prevenir la rosácea

Referencia cruzada a una solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 10/853.585, presentada el 25 de mayo de 2004 y de la solicitud de patente de Estados Unidos nº de serie 60/473.611, presentada el 27 de mayo de 2003.

Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones para uso en métodos para tratamiento tópico o prevención del enrojecimiento inducido por la rosácea. Los compuestos y métodos expuestos por la presente invención son particularmente útiles para tratar o prevenir el enrojecimiento inducido por la rosácea.

Antecedentes de la invención

Muchas personas se ven afectadas por trastornos inflamatorios de la piel que producen antiestéticos y dolorosos exantemas, acné, venas rojas persistentes, y erupciones de la piel tipo acné, tales como manchas, nódulos, y pústulas que pueden supurar o formar costras. Los trastornos inflamatorios de la piel producen a menudo un intenso malestar psicosocial. La rosácea es un trastorno inflamatorio de la piel común que afecta a más de 10 millones de personas en los Estados Unidos. La rosácea generalmente afecta a las mejillas, la nariz, la barbilla, y la frente y la edad típica de aparición es de los 30 a 60 años. Véase por ejemplo, Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997) ; THE MERCK MANUAL 813-814 (Ker y n A. G. Lane et al. eds. 17th ed. 2001) . Muchas personas con rosácea en su etapa inicial asumen incorrectamente que padecen acné del adulto, eritema solar o eritema producido por el viento, o los efectos normales del envejecimiento.

La rosácea se desarrolla gradualmente empezando como sofocos frecuentes e irritación frecuente de la piel de la cara. La rosácea más avanzada se caracteriza por una etapa vascular en la que los pacientes presentan eritema severo creciente (enrojecimiento anormal de la piel) y telangiectasia (líneas rojas visibles debidas a una dilatación anormal de los vasos capilares y arteriolas) . Se pueden desarrollar erupciones tipo granos, que pueden ser sólidas (llamadas pápulas o nódulos) o llenas de pus (conocidas como pústulas) . Tales erupciones a menudo se parecen al acné, pero normalmente no están presentes ni comedones cerrados (puntos blancos) ni comedones abiertos (puntos negros) (síntomas comunes del acné) . La rosácea en su última etapa se caracteriza por rinofima (alargamiento de la nariz) . Si no se trata, la rosácea puede progresar hasta un desfiguramiento irreversible. Los síntomas de la rosácea a menudo se agravan por la exposición al sol, cambios o extremos en la temperatura, viento, y consumo de ciertos alimentos, tales como alimentos con especias, cafeína, y alcohol.

No se conoce la patogénesis exacta de la rosácea, pero el proceso patológico está bien descrito. Por ejemplo, el eritema asociado con la rosácea es causado por la dilatación de los vasos sanguíneos superficiales de la cara. Zuber T. J., Rosacea: Beyond First Blush 32 HOSP. PRACT. 188-189 (1997) .

No se conoce cura para la rosácea. Los tratamientos actuales, que se dirigen al control del enrojecimiento, de la inflamación, y de las erupciones de la piel, son de eficacia limitada en muchos pacientes y, en general, se pueden usar solamente con una duración limitada. Los tratamientos convencionales incluyen el evitar los desencadenantes tales como la exposición al sol, la exposición al viento, el consumo de alcohol, los alimentos con especias, y los limpiadores, lociones, y cosméticos faciales irritantes. Los antibióticos constituyen la primera línea tradicional de la terapia. El tratamiento a largo plazo (5 a 8 semanas o más) con antibióticos orales tales como tetraciclina, minociclina, doxiciclina o claritromicina pueden controlar las erupciones de la piel. Los tratamientos orales alternativos incluyen medicamentos con vitamina A, tales como isotretinoina y medicamentos antifúngicos. Desafortunadamente, dichos medicamentos orales producen a menudo efectos secundarios y muchas personas tienen una tolerancia limitada. Hay disponibles tratamientos tópicos tales como los antibióticos y antifúngicos (tal como metronidazol) o esteroides aplicados tópicamente, pero también tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. Por ejemplo, la isotretinoina tiene graves efectos secundarios teratogénicos y las pacientes que son mujeres en edad de quedarse embarazadas deben hacer uso de un control eficaz de la natalidad o evitar la terapia. Hay disponibles tratamientos tópicos que incluyen metronidazol aplicado tópicamente, esteroides aplicados tópicamente, ácido azelaico aplicado tópicamente, ácido retinoico o retinaldehído aplicado tópicamente, y preparaciones tópicas de vitamina C pero tienen una eficacia limitada y no pueden tratar todos los síntomas. La cirugía, tal como la eliminación por láser de los vasos sanguíneos, es típicamente un último recurso, pero se puede prescribir si son ineficaces otros tratamientos. En los pacientes con hiperplasia de nariz, la reducción quirúrgica puede mejorar el aspecto cosmético del paciente, pero no trata la propia enfermedad. La terapia mixta de pulsos de luz (fotodermoterapia) ha probado ser algo eficaz para ciertos síntomas de la rosácea en algunos pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formulaciones tópicas para el tratamiento de la rosácea y sus síntomas.

Los agonistas del receptor adrenérgico a2 se han utilizado terapéuticamente para una serie de afecciones incluyendo la hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho, espasticidad, glaucoma, diarrea, y para la supresión de los síntomas de abstinencia de opiáceos (J. P. Heible and R. R. Ruffolo Therapeutic Applications of Agents Interacting with a-Adrenoceptors, p. 180-206 in Progress in Basic y Clinical Pharmacology Vol. 8, P. Lomax and E. S. Vesell Ed., Karger, 1991) . Los agonistas de los receptores adrenérgicos tal como la clonidina han sido principalmente utilizados oralmente, aunque se conoce una formulación en parche. El objetivo de las formulaciones existentes es administrar una dosis interna sistémica del compuesto al paciente. Los agonistas a2 se sabe que median en la vasoconstricción tanto en la central como en la periférica de un paciente. En particular los agonistas del receptor adrenérgico a2 se sabe que causan vasoconstricción de las arteriolas periféricas, en respuesta a la estimulación debida al frío o al estrés.

Una serie de patentes describen el uso de la brimonidina para tratar afecciones oftálmicas y enfermedades oculares. En la patente canadiense No. CA2326690, se describe el uso de preparaciones oftálmicas tópicas para uso solamente en los ojos, para tratar enfermedades oculares. La patente canadiense expone los problemas con preparaciones oftálmicas aplicadas tópicamente (en el ojo) , oralmente o parenteralmente, y sus efectos sistémicos, incluyendo algunos graves, que limitan su uso. Estos efectos sistémicos incluyen, los efectos cardiopulmonares de º-bloqueantes como el timolol; sequedad de boca, sofocos, fiebre, taquicardia, retención urinaria, convulsión e irritabilidad con atropina; hipertensión con fenilefrina; aumento de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, retortijones en el estómago, secreciones bronquiales, constricción bronquial, asma, bradicardia, parestesia con mióticos; hipotensión con clonidina; y boca seca, fatiga y somnolencia con apraclonidina y brimonidina.

La publicación de investigación de Guarrera M. et al., “Flushing in Rosacea: A possible mechanism” Archives of Dermatological Research, vol. 272, No. 3/04, 1962, pages 311-316, describe la administración oral de clonidina para inhibir los sofocos en pacientes afectados por la rosácea eritrogénica. El artículo de Rebora A., “The management if rosacea” American Journal of Clinical Dermatology, vol. 3, 2002, pages 489-496, describe el uso de la clonidina para el tratamiento de los sofocos asociados con la rosácea.

No ha habido ninguna composición que contenga agonistas del receptor adrenérgico a2 que pueda liberar una dosis del agonista al paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos. Tampoco ha habido ninguna composición tópica para la piel que contenga agonistas del receptor adrenérgico a2 que pueda liberar una dosis del agonista a la piel del paciente, mejorando los síntomas de la rosácea, sin causar efectos secundarios sistémicos.

Sumario de la invención

La presente... [Seguir leyendo]

1. El uso de una composición que comprende:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el enrojecimiento inducido por la rosácea, en el que dicha composición se administra tópicamente a la piel de un paciente que necesite tal tratamiento o prevención, en el que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que se muestran a continuación:

en los que cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi; en los que cada uno de A1, A3, y A4 es independientemente hidrógeno o alquilo; y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi; y en los que cada uno de B1, B2, y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo.

15 2. El uso según la reivindicación 1, en el que los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.

3. El uso según la reivindicación 1, en el que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se debe administrar en una cantidad suficiente para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente.

20 4. El uso según la reivindicación 1, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.

5. El uso según la reivindicación 1, en el que la composición actúa localmente en la piel del paciente.

6. Una composición tópica para uso en un método de tratar o prevenir el enrojecimiento inducido por la rosácea, 25 comprendiendo dicha composición tópica:

al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente 30 aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en los compuestos que se muestran a continuación:

en los que cada uno de R1, R2, y R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o alcoxi; cada uno de R4 y R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, o alcoxi; y cada uno de R6 y R7 es independientemente hidrógeno, nitro, alquilo, o alcoxi; en los que cada uno de A1, A3, y A4 es independientemente hidrógeno o alquilo; y A2 es independientemente hidrógeno o hidroxi; y en los que cada uno de B1, B2, y B3 es independientemente hidrógeno, hidroxi, o alcoxi; y cada uno de B4 y B5 es independientemente hidrógeno o alquilo.

7. La composición tópica según la reivindicación 6, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en pulverizaciones, nebulizaciones, aerosoles, soluciones, lociones, geles, cremas, pomadas, pastas, ungüentos, emulsiones, y suspensiones.

8. La composición tópica según la reivindicación 6, en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo que consiste en brimonidina, oximetazolina, xilometazolina, epinefrina, norepinefrina, fenilefrina y metoxamina.

9. La composición tópica según la reivindicación 7, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es un gel acuoso que comprende agua, y una cantidad gelificante en agua de un agente gelificante farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en carbómeros, poliacrilato de glicerina, y sus mezclas, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

10. La composición tópica según la reivindicación 7, en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es al menos uno de una crema y de una pomada que comprende ácido esteárico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, glicerina, y agua, teniendo la composición tópica un pH fisiológicamente aceptable.

11. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 9 o 10, en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0, 01 a 5 por ciento en peso.

12. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 6, 9 o 10, en la que el valor de pH de la composición está en el intervalo de aproximadamente 5 a 8.

13. La composición tópica según la reivindicación 9 o 10, que comprende además un conservante.

14. La composición tópica según la reivindicación 9 o 10, que comprende además un anestésico local.

15. La composición tópica según la reivindicación 9 o 10, que comprende además un humectante de la piel.

16. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se proporciona en una concentración suficiente para reducir el flujo sanguíneo a través de las pequeñas arterias o arteriolas de la piel del paciente al que se aplica la composición.

17. La composición tópica según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, en la que la composición actúa localmente en la piel de un paciente.

18. El uso según la reivindicación 1, o la composición tópica según la reivindicación 6, donde el mencionado al menos uno de un agonista del receptor adrenérgico a2 y de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona del grupo de compuestos representado por la fórmula I que sigue, en la que R1 - R7 son como se definen en las reivindicaciones 1 y 6, y donde el compuesto seleccionado es preferiblemente brimonidina:

Fórmula I

19. Un acondicionamiento que incluye una composición tópica como se define en la reivindicación 6, comprendiendo dicho acondicionamiento un envase e instrucciones de uso de la composición tópica para tratar o prevenir el enrojecimiento inducido por la rosácea.