Comprimido farmacéutico de liberación extendida que comprende:

(i) un núcleo que comprende en peso, basado en el peso del núcleo, aproximadamente 70% a aproximadamente 99% de metformina y excipientes farmacéuticamente aceptables; y

(ii) un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros;

presentando dicho comprimido de liberación extendida un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina

Comprimido farmacéutico de liberación extendida de metformina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico de liberación extendida que contiene metformina como principio activo.

Antecedentes de la invención

Para muchas enfermedades el régimen de dosificación ideal es aquel mediante el cual se logra de inmediato una concentración terapéutica aceptable del fármaco en el sitio o sitios de acción y luego se mantiene constante mientras dura el tratamiento. Siempre y cuando la medida de la frecuencia dosis y la frecuencia de administración sea correcta, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de un fármaco en el "estado estacionario" se pueden lograr rápidamente y mantener mediante administración repetida de las formas farmacéuticas orales convencionales. Sin embargo, existen varias posibles limitaciones asociadas a las formas farmacéuticas orales convencionales.

Estas limitaciones llevaron a los científicos farmacéuticos a considerar la presentación de moléculas terapéuticamente activas en preparaciones de "liberación extendida". En realidad los científicos estuvieron intentando quitar el control de la medicación al paciente, y en alguna medida al médico, y ubicarlo en el sistema de administración del fármaco.

La ingestión oral es la vía tradicionalmente preferida de administración de fármacos, que proporciona un método conveniente para lograr eficazmente efectos tanto locales como sistémicos. Un sistema ideal de suministro oral de fármacos debería administrar regularmente una cantidad cuantificable y reproducible de fármaco en el sitio diana durante un período prolongado. Los sistemas de suministro de liberación controlada (CR) proporcionan una concentración/cantidad uniforme del fármaco en el sitio de absorción y por lo tanto, después de la absorción, permiten el mantenimiento de las concentraciones plasmáticas dentro de un intervalo terapéutico, lo que minimiza los efectos secundarios y también reduce la frecuencia de administración. Los productos de CR son formulaciones que liberan compuestos de fármacos activos en el organismo de manera gradual y predecible durante un período de 12 a 24 horas y que se pueden tomar una o dos veces al día. Típicamente, estos productos proporcionan numerosos beneficios en comparación con los fármacos de liberación inmediata, que incluyen mayor eficacia en el tratamiento de afecciones crónicas, menos efectos secundarios, mayor comodidad y niveles más altos de cumplimiento por parte del paciente por tratarse de un régimen de dosificación simplificado. Debido a las ventajas mencionadas anteriormente, dichos sistemas constituyen el principal segmento del mercado de la administración de fármacos.

A través de los años se han desarrollado muchos sistemas de administración de fármacos con el objetivo de eliminar los cambios cíclicos en la concentración de fármacos en plasma que se observan tras la administración con un sistema convencional de administración. Se han utilizado una diversidad de términos para describir estos sistemas: liberación retardada, acción repetida, liberación prolongada, liberación sostenida, liberación extendida, liberación controlada y liberación modificada. Es interesante observar que la USP considera que las expresiones liberación controlada, liberación prolongada, liberación sostenida y liberación extendida son intercambiables.

En la técnica anterior se describieron comprimidos de liberación extendida y se utilizaron muchos métodos para proporcionar formas farmacéuticas de liberación extendida a fin de mantener concentraciones séricas terapéuticas de los medicamentos y minimizar los efectos de las dosis omitidas de los fármacos por falta de cumplimiento del paciente.

Los sistemas osmóticos, por ejemplo, utilizan la presión osmótica como la fuerza motriz de la administración de fármacos. En su diseño más simple, consisten en un núcleo osmótico (un fármaco con o sin un agente osmótico), que está recubierto con una membrana semipermeable y se le crea un orificio para la administración con un taladro mecánico o láser. Cuando la forma farmacéutica entra en contacto con agua, se embebe de agua a causa de la presión osmótica resultante del núcleo y el fármaco se libera desde el orificio a una velocidad controlada. Este sistema, conocido como bomba osmótica elemental (EOP), fue desarrollado primero por Alza Corporation y se describe, por ejemplo, en las patentes US nº 3.845.770, nº 3.916.899, nº 4.034.758, nº 4.077.407, nº 4.783.337 y nº 5.071.607. La patente US nº 6.099.859, por ejemplo, enseña un dispositivo osmótico en el que el principio activo, el clorhidrato de metformina, se libera desde un núcleo rodeado de una membrana semipermeable que es impermeable al principio activo. La membrana semipermeable contiene en su interior un mejorador de flujo, que, de acuerdo con la publicación, puede ser un material soluble en agua o un material entérico. El mejorador de flujo se disuelve o escurre desde la membrana semipermeable para formar pasos en dicha membrana, para que el líquido penetre en el núcleo y disuelva el principio activo. La membrana semipermeable también puede presentar un orificio formado mediante un taladro mecánico o láser.

Actualmente se dispone de una serie de modificaciones de este sistema, como la bomba osmótica en contratase (push-pull), que es un comprimido bicapa y que es adecuada para la administración de fármacos muy o poco solubles en agua. La capa superior consiste en un fármaco junto con agentes osmóticos. La capa inferior consiste en agentes osmóticos poliméricos. El comprimido se recubre con una membrana semipermeable y se crea un orificio de administración semejante al de una EOP. El sistema osmótico en contrafase se describe, por ejemplo, en las patentes US nº 4.612.008 y nº 5.082.668. Los ejemplos de los productos en sistemas osmóticos en contrafase desarrollados por Alza Corporation incluyen Ditropan XL, Glucotrol XL y Procardia XL. Una gran desventaja de los sistemas descritos antes es que la perforación mecánica o con láser requiere una gran inversión de capital. Asimismo, el tamaño del orificio es fundamental. Por otra parte, la integridad y la homogeneidad del recubrimiento son esenciales. Si el proceso de recubrimiento no se controla bien existe el riesgo de defectos en la película, que provocarían una absorción rápida del fármaco y las gotitas de película deben ser inducidas a fundirse en una película con propiedades uniformes.

El sistema de absorción de fármacos oral multiporoso o MODAS, desarrollado por Elan Corporation está rodeado de un recubrimiento de liberación temporizada, que no se desintegra, que tras entrar en contacto con el líquido gastrointestinal se transforma en una membrana semipermeable a través de la cual difunde el fármaco de manera limitante de la velocidad. El comprimido consiste en un núcleo de principio activo más excipientes. Después éste se recubre con una solución de polímeros insolubles y excipientes solubles (formadores de poros). Después de la ingestión, el líquido del tubo digestivo disuelve los excipientes solubles del recubrimiento externo dejando sólo el polímero insoluble, formando así una red de canales minúsculos y estrechos que conectan el líquido del tubo digestivo con el núcleo de fármaco interno del fármaco soluble en agua. Este líquido pasa a través de esos canales al interior del núcleo, disuelve el fármaco y una solución resultante del fármaco difunde de manera controlada hacia el exterior. El agregado de excipientes, como soluciones amortiguadoras puede ayudar a producir un microambiente dentro del comprimido que posibilite velocidades de liberación y absorción más predecibles. El sistema MODAS se describe, por ejemplo, en la patente US nº 5.505.962. Una desventaja del sistema MODAS es que el recubrimiento, puesto que requiere un formador de poros, no puede proporcionar un recubrimiento uniforme y por consiguiente la velocidad de liberación no puede ser uniforme entre un comprimido y otro.

Además de los principios osmóticos, también existen otros enfoques para la administración de fármacos de manera controlada. La patente US nº 5.955.106, por ejemplo, describe una composición farmacéutica que contiene metformina como principio activo y un formador de hidrocoloides como retardador. El uso de formadores de hidrocoloides como retardantes se basa en la propiedad del formador de hidrocoloides de hincharse y formar una matriz de gel cuando entra en contacto con un medio de liberación o con los jugos digestivos. La matriz se erosiona para liberar el principio activo. La interacción...

1. Comprimido farmacéutico de liberación extendida que comprende:

(i) un núcleo que comprende en peso, basado en el peso del núcleo, aproximadamente 70% a aproximadamente 99% de metformina y excipientes farmacéuticamente aceptables; y

(ii) un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros;

presentando dicho comprimido de liberación extendida un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.

2. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 1, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua; un polímero soluble al agua y un plastificante.

3. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 85% del polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 10% a aproximadamente 75% del polímero soluble en agua y de aproximadamente 3% a aproximadamente 40% del plastificante.

4. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 3, en el que el recubrimiento está esencialmente constituidor por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de un polímero soluble en agua y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de plastificante.

5. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 3, en el que el recubrimiento está esencialmente constituido por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% del polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 10% a aproximadamente 35% del polímero soluble en agua y de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% del plastificante.

6. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que el polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, es la etilcelulosa.

7. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el polímero soluble en agua es la polivinilpirrolidona.

8. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que el plastificante se selecciona de entre el grupo constituido por ácido esteárico y sebacato de dibutilo.

9. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en el que el polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, es la etilcelulosa, el polímero soluble en agua es la polivinilpirrolidona y el plastificante se selecciona de entre el grupo constituido por ácido esteárico y sebacato de dibutilo.

10. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 9, en el que el plastificante es el ácido esteárico.

11. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 9, en el que el plastificante es el sebacato de dibutilo.

12. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el núcleo comprende además un agente expansor.

13. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 10, en el que el agente expansor está presente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 25% del peso seco del núcleo.

14. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 11, en el que el agente expansor es un no hidrocoloide.

15. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 14, en el que el no hidrocoloide es la crospovidona.

16. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 10 u 11, en el que el agente expansor es el glicolato de almidón sódico.

17. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que la relación en peso de polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua:polímero soluble en agua:plastificante es 20-50:35-75:15-40.

18. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden behenato de glicerilo, alcohol polivinílico y dióxido de silicio.

19. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que presenta un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 20% a aproximadamente 65% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina y tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.

20. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que presenta un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 65% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 85% a aproximadamente 100% de la metformina y tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 90% de la metformina.

21. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 20, que comprende

un núcleo que comprende en peso, basado en el peso seco del núcleo, 70 a 99% de metformina, un agente expansor no hidrocoloide y excipientes farmacéuticamente aceptables; y

un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de un polímero formador de película permeable al agua, insoluble en agua, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de un polímero soluble en agua y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de un plastificante;

presentando dicho comprimido un perfil de disolución tal que tras aproximadamente 2 horas, se libera de aproximadamente 7% a aproximadamente 60% de la metformina; tras aproximadamente 4 horas, se libera de aproximadamente 15% a aproximadamente 90% de la metformina; tras aproximadamente 8 horas, se libera de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la metformina; tras aproximadamente 12 horas, se libera más de aproximadamente 75% de la metformina.

22. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 21, en el que el núcleo comprende en peso, basado en el peso seco del núcleo, 70 a 99% de metformina, crospovidona, behenato de glicerilo, alcohol polivinílico y dióxido de silicio.

23. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 22, que comprende un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de etilcelulosa, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de polivinilpirrolidona y de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% de ácido esteárico.

24. Comprimido farmacéutico de liberación extendida según la reivindicación 22, que comprende un recubrimiento permeable a la metformina y que carece de agente formador de poros constituido esencialmente por en peso, basado en el peso del recubrimiento, de aproximadamente 20% a aproximadamente 50% de etilcelulosa, de aproximadamente 35% a aproximadamente 75% de polivinilpirrolidona y de aproximadamente 15 a aproximadamente 40% de sebacato de dibutilo.