Composiciones farmacéuticas.

Composición farmacéutica, que comprende:

un núcleo soluble en agua;

una primera capa que comprende un agonista de los opioides seleccionado de entre morfina, oxicodona,hidrocodona, hidromorfona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina o buprenorfina o sus sales farmacéuticamenteaceptables o sus combinaciones;

una segunda capa que comprende un antagonista de los opioides seleccionado de entre naltrexona, naloxona,nalmefeno, ciclazacina, levalorfano o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus combinaciones;en la que la primera capa es externa a la segunda capa;

una tercera capa que separa las primera y segunda capas, que comprende un polímero secuestrante, un surfactanteneutralizador de la carga y talco;

yuna cuarta capa inmediatamente inferior a la primera capa, que comprende un agente regulador de la presiónosmótica seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa y cloruro, bromuro o yoduro sódico o combinaciones delos mismos.

Composiciones farmacéuticas.

Solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad de la patente US nº de serie 60/814.949, presentada el 19 de junio de 2006.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una subunidad secuestrante que comprende un antagonista y un agente de bloqueo, y composiciones relacionadas y procedimientos de utilización, tal como en la prevención del abuso de un agente terapéutico.

Antecedentes de la invención Los opioides, también denominados agonistas de los opioides, son una clase de fármacos que muestran propiedades similares a las del opio o la morfina. Los opioides se utilizan principalmente como analgésicos moderados a fuertes, pero presentan muchos otros efectos farmacológicos, así como, entre ellos, somnolencia, depresión respiratoria, cambios de humor y confusión mental, sin una pérdida resultante de la conciencia. Debido a estos otros efectos farmacológicos, los opioides se han relacionado con dependencias y abuso. Por lo tanto, una cuestión importante asociada a la utilización de los opioides es apartar estos fármacos del uso ilícito, por ejemplo de un adicto.

La dependencia física puede desarrollarse tras las administraciones repetidas o el uso prolongado de los opioides. La dependencia física se manifiesta gradualmente tras detener el uso de los opioides o se manifiesta repentinamente (por ejemplo en unos pocos minutos) tras la administración de un antagonista de narcótico (denominada "abstinencia precipitada") . Dependiendo del fármaco respecto al que se ha determinado una dependencia y de la duración de la utilización y la dosis, los síntomas de abstinencia varían en número y tipo, duración y severidad. Entre los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia se incluyen anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos alternando con sudoración excesiva, calambres abdominales, náusea, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, piel de gallina y una frecuencia cardíaca incrementada. Los síndromes de abstinencia naturales se inician 24 a 48 horas después de la última dosis, alcanzan la máxima intensidad aproximadamente el tercer día y pueden no empezar a reducirse hasta la tercera semana. Los síndromes de abstinencia precipitada producidos por la administración de un antagonista de los opioides varían en su intensidad y duración dependiendo de la dosis y del antagonista específico, aunque su duración generalmente varía de unos cuantos minutos a varias horas.

La dependencia psicológica o la adicción a los opioides se caracteriza por un comportamiento de búsqueda de las drogas dirigida a conseguir euforia y escapar de, por ejemplo, presiones psicosocioeconómicas. Un adicto continuará administrándose opioides con fines no médicos aunque se esté autodestruyendo.

Aunque los opioides, tales como la morfina, la hidromorfona, la hidrocodona y la oxicodona resultan efectivos en el control del dolor, se ha producido un incremento de su abuso por individuos psicológicamente dependientes de los opioides o que los utilizan inapropiadamente con fines no terapéuticos. La experiencia previa con otros opioides ha demostrado que el potencial de abuso es menor cuando los opioides se administran en combinacion con un antagonista de narcótico, especialmente en pacientes que son ex-adictos (Weinhold et al., Drug and Alcohol Dependence 30:263-274, 1992, y Mendelson et al., Clin. Pharm. Ther. 60:105-114, 1996) . Sin embargo, estas combinaciones no contienen el antagonista de los opioides que se encuentra en una forma secuestrada. Por el contrario, el antagonista de los opioides se libera en el sistema gastrointestinal al administrarse oralmente, resultando disponible para su absorción, basándose en la fisiología del huésped para metabolizar diferencialmente el agonista y el antagonista y anular los efectos agonistas.

Entre los intentos anteriores para controlar el potencial de abuso asociado a los analgésicos opioides se incluyen, por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona en comprimidos, comercializado en los Estados Unidos como Talwin®Nx de Sanofi-Winthrop, Canterbur y , Australia. Talwin®Nx contiene una cantidad de hidrocloruro de pentazocina equivalente a 50 mg de base y de hidrocloruro de naloxona equivalente a 0, 5 mg de base. Talwin®Nx está indicado en el alivio del dolor moderado a severo. La cantidad de naloxona presente en esta combinación presenta una actividad baja en el caso de que se administre por vía oral, e interfiere mínimamente con la acción farmacológica de la pentazocina. Sin embargo, dicha cantidad de naloxona administrada por vía parenteral presenta una acción antagonista profunda de los analgésicos narcóticos. De esta manera, la inclusión de naloxona está destinada a reducir una forma de uso indebido de la pentazocina oral, que se produce en el caso de que la forma de dosificación se solubilice y se inyecte. Por lo tanto, esta dosis presenta un menor potencial de uso indebido por vía parenteral que las formulaciones orales de pentazocina anteriores. Sin embargo, todavía está sometido al uso indebido y abuso por parte de pacientes por vía oral, por ejemplo al administrarse el paciente múltiples dosis de una vez. Una terapia de combinación fija que comprende tilidina (50 mg) y naloxona (4 mg) se ha encontrado disponible en Alemania para el control del dolor severo desde 1978 (Valoron®N, Goedecke) . La justificación de la combinación de estos fármacos es el alivio eficaz del dolor y la prevención de la adicción a la tilidina mediante antagonismos inducidos por la naloxona en los receptores de la tilidina. En Nueva Zelanda en 1991 se introdujo una combinación fija de buprenorfina y naloxona (Terngesic®Nx, Reckitt & Colman) para el tratamiento del dolor.

La solicitud de patente internacional nº PCT/US01/04346 (patente WO nº 01/58451) de Euroceltique, S.A., describe la utilización de una composición que contiene un antagonista de los opioides sustancialmente no liberador y un agonista de los opioides liberador en forma de subunidades separadas que se combinan en una forma de dosificación farmacéutica, por ejemplo una comprimido o cápsula. Sin embargo, debido a que el agonista y el antagonista se encuentran en subunidades separadas, pueden separarse con facilidad. Además, al proporcionar el agonista y el antagonista en subunidades separadas, los comprimidos resultan más difíciles de formar debido a la sensibilidad mecánica de algunas subunidades que comprenden un agente secuestrante.

Los beneficios de la forma de dosificación resistente al abuso son especialmente grandes en relación a las formas de dosificación oral de los agonistas de los opioidess fuertes (por ejemplo la morfina, la hidromorfona, la oxicodona y la hidrocodona) , que proporcionan analgésicos valiosos pero que presentan una tendencia al abuso. Lo anterior resulta particularmente cierto para los productos agonistas de los opioides de liberación sostenida, que presentan una dosis grande de un agonista de los opioides deseable destinado a ser liberado durante un periodo de tiempo en cada unidad de dosificación. Los toxicómanos toman dicho producto de liberación sostenida y trituran, muelen, extraen o dañan de otro modo el producto de manera que el contenido completo de la forma de dosificación se encuentre disponible para la absorción inmediata.

Dichas formas de dosificación de liberación sostenida resistentes al abuso han sido descritas en la técnica (ver, por ejemplo, las solicitudes de patente US nº 2003/0124185 y nº 2003/0044458) . Sin embargo, se cree que se liberan durante el tiempo (habitualmente un periodo inferior a 24 horas) cantidades sustanciales del antagonista de los opioides u otro antagonista presente en las formas secuestradas, a medida que permea agua a través de la forma secuestrada hasta el núcleo. La elevada presión osmótica en el interior del núcleo de la forma secuestrada provoca que el antagonista de los opioides o antagonista resulte expulsado de la forma secuestrada, provocando de esta manera que el antagonista de los opioides o antagonista resulte liberado de la forma secuestrada.

A partir de las desventajas expuestas anteriormente de las formas secuestradas de la técnica anterior, existe una necesidad en la técnica de una forma secuestrada de un antagonista de los opioides u otro antagonista que no resulte sustancialmente liberado de la forma secuestrada debido a la presión osmótica. La invención proporciona dicha forma secuestrante de un antagonista de los opioides o antagonista. Este objetivo y otros objetivos y ventajas de la invención, así como características... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica, que comprende:

un núcleo soluble en agua;

una primera capa que comprende un agonista de los opioides seleccionado de entre morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, dihidrocodeína, codeína, dihidromorfina o buprenorfina o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus combinaciones;

una segunda capa que comprende un antagonista de los opioides seleccionado de entre naltrexona, naloxona, nalmefeno, ciclazacina, levaloríano o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus combinaciones;

en la que la primera capa es externa a la segunda capa;

una tercera capa que separa las primera y segunda capas, que comprende un polímero secuestrante, un surfactante neutralizador de la carga y talco;

y una cuarta capa inmediatamente inferior a la primera capa, que comprende un agente regulador de la presión osmótica seleccionado de entre hidroxipropilmetilcelulosa y cloruro, bromuro o yoduro sódico o combinaciones de los mismos.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el antagonista de los opioides es la naltrexona.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2, en la que el agonista de los opioides es la morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el polímero secuestrante es el Eudragit® RS.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el surfactante neutralizador de la carga es el laurilsulfato sódico.

6. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el surfactante neutralizador de la carga se encuentra presente a menos de 4% sobre una base de peso por peso con respecto al polímero secuestrante.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polímero secuestrante y el talco se encuentran presentes en una proporción 1:1 sobre una base de peso por peso.

8. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente regulador de la presión osmótica es el cloruro sódico.

9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la cantidad de laurilsulfato sódico respecto a la cantidad de polímero secuestrante sobre una base de peso por peso es de 1% a 5%.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el talco se encuentra en una cantidad suficiente para reducir la cantidad del antagonista de los opioides liberado in vivo a partir de la composición, siendo superior a 66% e inferior a 150% de la cantidad del polímero secuestrante sobre una base de peso por peso, en la que por ejemplo el talco se encuentra presente en la misma cantidad que el polímero secuestrante sobre una base de peso por peso.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que por lo menos 95% del antagonista de los opioides se secuestran durante por lo menos 24 horas tras la administración en un ser humano.

12. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo dicho procedimiento adherir el antagonista de los opioides a un material de soporte farmacéuticamente inerte, recubrir el antagonista de los opioides con un recubrimiento de sellado, recubrir el recubrimiento de sellado con el agonista de los opioides, y recubrir el agonista de los opioides con un polímero secuestrante, surfactante y talco con el fin de proporcionar una función de liberación controlada con respecto al agonista de los opioides.

13. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, comprendiendo dicho procedimiento aplicar un antagonista de los opioides sobre un material de núcleo inerte para

formar una capa interna; es aplicado a continuación un recubrimiento de sellado sobre la capa interna; y a continuación es aplicada una composición que comprende un agonista de los opioides sobre el recubrimiento de sellado, en el que opcionalmente es aplicada una capa adicional que contiene un talco sobre la capa de agonista de los opioides.