Formulación farmacéutica que comprende: un sustrato que comprende un analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en buprenorfina,

codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, morfina, oxicodona, oximorfona, sales de los mismos, y mezclas de los mismos; un recubrimiento de barrera a la difusión que comprende un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre dicho sustrato; y un recubrimiento que comprende un material hidrófobo aplicado como recubrimiento sobre dicho recubrimiento de barrera a la difusión; proporcionando dicho material hidrófobo la liberación controlada del analgésico opioide, en donde el analgésico opioide está protonado

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones de sustratos farmacéuticos que comprenden un agente terapéuticamente activo, un recubrimiento de barrera a la difusión que comprende un polímero aniónico y un recubrimiento que comprende un material hidrófobo aplicado como recubrimiento sobre dicho recubrimiento de barrera a la difusión.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Es conocida en la técnica farmacéutica la preparación de composiciones que proporcionan una liberación controlada de sustancias farmacológicamente activas contenidas en las composiciones tras su administración oral a humanos y animales. Las formulaciones de liberación controlada que son conocidas en la técnica incluyen especialmente pellets recubiertos, comprimidos y cápsulas recubiertos, y resinas de intercambio iónico, en donde la liberación lenta del medicamento activo es provocada mediante una descomposición selectiva del recubrimiento de la preparación o mediante combinación con una matriz especial para influir en la liberación de un fármaco. Algunas formulaciones de liberación controlada proporcionan una liberación secuencial correspondiente de una dosis individual de un compuesto activo en periodos predeterminados tras la administración.

Uno de los requisitos para una composición farmacéutica aceptable es que la misma debe ser estable, para no presentar una descomposición sustancial del ingrediente activo durante el periodo de tiempo que transcurre entre la fabricación de la composición y el uso de la misma por parte del paciente.

En ciertos casos se ha observado que ciertos ingredientes activos pueden tender a filtrarse o rezumar a través de los recubrimientos de ciertas formas de dosificación durante el proceso de fabricación, lo cual puede dar como resultado la liberación inmediata del agente activo al producirse la administración cuando lo que se desea es una liberación controlada del agente activo. Adicionalmente, en ciertos casos, la filtración o escape del agente activo puede dar como resultado la liberación sustancial del agente activo, cuando lo que se desea es que no se produzca liberación alguna o que sustancialmente no se produzca liberación alguna del agente activo.

El documento WO 01/58447 se refiere a formas de dosificación de liberación controlada que contienen un agonista opioide, un antagonista opioide y un material de liberación controlada. La forma de dosificación según el documento WO 01/58447 proporciona una analgesia durante por lo menos aproximadamente 8 horas cuando se administra a pacientes humanos.

El documento US 6.136.345 trata sobre una formulación de un comprimido, que comprende un núcleo que contiene un material farmacéuticamente activo, recubierto con un recubrimiento retardante de la liberación y rodeado por una capa de cobertura que incluye un segundo material farmacéuticamente activo.

El documento WO 03/013479 se refiere a métodos y composiciones para evitar el abuso de formas de dosificación de un analgésico opioide y un antagonista opioide, que incluyen por lo menos un agente aversivo en una cantidad eficaz para disuadir a un adicto de administrarse una forma, manipulada indebidamente, de dicha forma de dosificación de manera intravenosa, intranasal, y/u oral.

El documento WO 03/077867 se refiere a composiciones y métodos de estabilización de clorhidrato de naltrexona.

Existe en la técnica una necesidad de desarrollar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada en las que el ingrediente activo de la formulación no migre a través del recubrimiento de liberación controlada durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

OBJETIVOS Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica de liberación controlada que tenga una estabilidad mejorada del agente terapéutico en la formulación mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación.

Es un objetivo adicional de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica oral de liberación controlada que tenga una migración reducida de agente terapéutico a través del recubrimiento de liberación controlada durante el proceso de fabricación y/o en el almacenamiento antes de la administración de la formulación.

Es un objetivo adicional de ciertas realizaciones de la presente invención proporcionar una formulación farmacéutica oral que comprenda un sustrato que tenga un agente terapéutico, un recubrimiento de barrera a la difusión que comprenda un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre el sustrato, y un recubrimiento que comprenda un material hidrófobo aplicado como recubrimiento sobre el recubrimiento de barrera a la difusión.

Estos objetivos y otros se logran mediante la presente invención, que está dirigida en parte a una formulación farmacéutica que comprende un agente terapéutico, un recubrimiento de barrera a la difusión, y un recubrimiento que comprende un material hidrófobo.

La presente invención está dirigida a una formulación de sustrato según se define en la reivindicación 1.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación farmacéutica comprende una formulación de perlas inertes farmacéuticamente aceptables.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento que comprende el material hidrófobo proporciona la liberación controlada del agente terapéutico.

En ciertas realizaciones, el recubrimiento que comprende el material hidrófobo proporciona el secuestro del agente terapéutico.

El agente terapéutico es un fármaco protonado, por ejemplo, un fármaco que está cargado positivamente.

La formulación farmacéutica de la presente invención comprende un sustrato que comprende un analgésico opioide, un recubrimiento de barrera a la difusión que comprende un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre el sustrato, y un recubrimiento que comprende un material hidrófobo aplicado como recubrimiento sobre dicha barrera a la difusión, que proporciona la liberación controlada del analgésico opioide, en donde el analgésico opioide se selecciona del grupo consistente en bupremorfina, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfenol, morfina, oxicodona, oximorfona, sales de los mismos, y mezclas de los mismos.

A efectos de la presente invención, la expresión “liberación controlada” significa que el agente terapéutico se libera desde la formulación a una velocidad controlada de forma tal que se mantienen, durante un periodo de tiempo prolongado, niveles sanguíneos terapéuticamente beneficiosos (pero inferiores a los niveles tóxicos) del agente, por ejemplo, que proporcionan un efecto terapéutico de entre 8 y 24 horas.

A efectos de la presente invención, el término “secuestrado” significa que el agente terapéutico no se libera o sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta. Por ejemplo, la publicación PCT n.º WO 01/58451 da a conocer una forma de dosificación oral que comprende un antagonista opioide secuestrado que no se libera o sustancialmente no se libera cuando la forma de dosificación se administra intacta.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La presente invención tiene como finalidad mejorar la estabilidad de una formulación farmacéutica oral de liberación controlada que comprende un agente terapéutico, mediante la inclusión de un polímero aniónico en la formulación. La formulación de la presente invención preferentemente tiene tres componentes. El primer componente es un sustrato que comprende uno o más agentes terapéuticos. El agente terapéutico está preferentemente aplicado como recubrimiento sobre el sustrato. El segundo componente es una capa polimérica aniónica, la cual se aplica como recubrimiento sobre el sustrato que comprende el agente terapéutico (por ejemplo, aplicada como recubrimiento sobre el agente terapéutico). El tercer componente es un recubrimiento que comprende un material hidrófobo y se aplica como recubrimiento sobre el segundo componente. El tercer componente puede proporcionar la liberación controlada del agente terapéutico o, como alternativa, puede proporcionar el secuestro del agente terapéutico. El agente terapéutico es una molécula de un fármaco protonado (por ejemplo, cargada positivamente), y el polímero aniónico del segundo componente,... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica que comprende:

un sustrato que comprende un analgésico opioide seleccionado del grupo consistente en buprenorfina, codeína, hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, morfina, oxicodona, oximorfona, sales de los mismos, y mezclas de los mismos;

un recubrimiento de barrera a la difusión que comprende un polímero aniónico aplicado como recubrimiento sobre dicho sustrato; y

un recubrimiento que comprende un material hidrófobo aplicado como recubrimiento sobre dicho recubrimiento de barrera a la difusión; proporcionando dicho material hidrófobo la liberación controlada del analgésico opioide, en donde el analgésico opioide está protonado.

2. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el sustrato comprende el analgésico opioide aplicado como recubrimiento sobre un núcleo.

3. Formulación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el núcleo es una perla farmacéuticamente aceptable.

4. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el analgésico opioide está dispersado en multiparticulados matriciales.

5. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el analgésico opioide protonado tiene afinidad para con el polímero aniónico.

6. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polímero aniónico se selecciona del grupo consistente en un polímero acrílico, copolímero acrílico, polímero metacrílico, copolímero metacrílico, y mezclas de los mismos.

7. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polímero aniónico es un material de recubrimiento entérico no acrílico.

8. Formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en la que el material de recubrimiento entérico se selecciona del grupo consistente en acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, carboximetil etilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, acetato trimelitato de celulosa, acetoftalato de celulosa, acetato tereftalato de celulosa, ftalato de alcohol polivinílico, y mezclas de los mismos.

9. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el recubrimiento de barrera a la difusión está presente en una cantidad de entre aproximadamente un 0,1 y aproximadamente un 10 por ciento en peso del sustrato.

10. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el analgésico opioide está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.

11. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de dichos sustratos.

12. Formulación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que dicha pluralidad de dichos sustratos comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho analgésico opioide.

13. Formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el material hidrófobo se selecciona del grupo consistente en un material celulósico, un polímero celulósico, un polímero o copolímero acrílico, un polímero

o copolímero metacrílico, y mezclas de los mismos.

14. Uso de una formulación según la reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor.