Composición farmacéutica que comprende levodopa a una concentración de entre 1 y 5 mg/ml,

carbidopa a una concentración de entre 0,25 y 1,25 mg/ml, ácido cítrico a una concentración de entre 3 y 10 mg/ml, y EDTA a una concentración de por lo menos 0,025 µg/ml

SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad frente a la solicitud US nº 60/499.256, presentada el 29 de agosto de 2003, la solicitud provisional US nº 60/505.551, presentada el 24 de septiembre de 2003, la solicitud provisional US nº 60/559.864, presentada el 6 de abril de 2004, y la solicitud provisional US nº 60/586.442, presentada el 8 de julio de 2004.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones estables de levodopa y carbidopa.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por una degeneración progresiva de la ruta dopaminérgica en el cerebro. Los pacientes de Parkinson con frecuencia presentan síntomas de bradiquinesia, rigidez, temblor, equilibrio precario y dificultades para caminar. Algunos movimientos simples, tales como preparar el desayuno o el café pueden resultar muy difíciles para los pacientes de enfermedad de Parkinson. En particular, la manipulación de elementos pequeños, tales como una píldora, pueden resultar muy difíciles. Uno de los tratamientos más comunes para la enfermedad de Parkinson es la administración de levodopa. La levodopa cruza la barrera hematocefálica, se convierte en dopamina y sustituye o suplementa los niveles bajos de dopamina en el cerebro. Los pacientes de enfermedad de Parkinson con frecuencia ingieren entre 200 mg y 2 gramos de levodopa al día, con los pacientes de Parkinson de último estadio ingiriendo hacia el extremo de dicho intervalo. La monoterapia con levodopa presenta frecuentemente efectos secundarios desagradables, tales como náusea y vómitos. La administración de una combinación de levodopa y un inhibidor de la dopa descarboxilasa, tal como la carbidopa, reduce los efectos secundarios en el paciente, incrementando simultáneamente la eficacia del fármaco. Una de las desventajas de los comprimidos de levodopa/carbidopa es que los pacientes de Parkinson con frecuencia experimentan episodios de “deterioro de fin de dosis”. Durante estos episodios, los pacientes quedan bloqueados o presentan movimientos rígidos. Estos episodios de congelación presentan consecuencias perjudiciales significativas sobre la calidad de vida de los pacientes de Parkinson. Para recuperarse de un episodio de bloqueo, los pacientes reciben con frecuencia comprimidos de levodopa/carbidopa bajo su lengua. La administración del fármaco bajo la lengua del paciente con frecuencia no consigue extraer al paciente de un episodio de bloqueo hasta transcurrida una hora. Los pacientes disponen asimismo de una versión de liberación controlada de comprimidos de levodopa/carbidopa (marca comercial “Sinemet CR”). La versión de liberación controlada de Sinemet no ha proporcionado efectos clínicos mucho mejores. De esta manera, los pacientes que toman Sinemet CR todavía presentan episodios de "deterioro de fin de dosis" y episodios de bloqueo. Uno de los métodos utilizados por los pacientes para evitar o solucionar estos episodios de "deterioro de fin de dosis" es crear una versión líquida de la levodopa/carbidopa. Las formulaciones líquidas estables de levodopa/carbidopa no existen. La suspensión líquida inestable de levodopa/carbidopa es un remedio doméstico utilizado por los pacientes de Parkinson. Los pacientes ingieren un sorbo de la suspensión líquida inestable de levodopa/carbidopa en el momento en que perciben que se reducen sus niveles de levodopa. De esta manera, el paciente se autodosifica las concentraciones de levodopa y en consecuencia sus síntomas de Parkinson. Se dispone de los métodos para preparar levodopa/carbidopa líquida inestable en la literatura. Típicamente, el paciente tritura la píldora de levodopa/carbidopa y añade un líquido, tal como zumo de naranja o cerveza de jengibre. Una de las desventajas de este procedimiento es la trituración. Un paciente que experimenta un episodio de "deterioro de fin de dosis" puede presentar una dificultad significativa para triturar una píldora. La fuerza y habilidad con los dedos necesarias para triturar una píldora puede encontrarse ausente o ser inadecuada durante un episodio de deterioro de fin de dosis. Además, esta mezcla irregular puede resultar en una biodisponibilidad incompleta de la levodopa o carbodopa o en una estabilidad pobre. La carbidopa y la levodopa son compuestos inestables en líquidos durante un periodo prolongado de tiempo, y en la actualidad no existen formulaciones líquidas estables de carbidopa y de levodopa. De esta manera, existe una necesidad de una formulación líquida de carbidopa y levodopa que resulte más segura, más estable y más fácil de utilizar que las suspensiones actuales.

La patente US nº 5.532.274 da a conocer una formulación de fármaco que comprende levodopa y carbidopa que es administrable oralmente para el tratamiento de una afección de deficiencia central de dopamina.

La patente EP 0 287 341 da a conocer composiciones y métodos para incrementar la absorción rectal de la Ldopa mediante la formación de un profármaco éster y opcionalmente con un inhibidor de la descarboxilasa.

La patente US nº 5.881.926 da a conocer una formulación de carbidopa/levodopa espesada con polietilenglicoles.

Stennett D.J. et. al., American Journal of Hospital Pharmacy Vol. 43, publicación 7, 1726-1728 describen la estabilidad de levodopa en una inyección al 5% a pH 5 ó 6.

La patente US nº 5.190.763 describe una forma de dosificación de un medicamento que comprende un fármaco antienfermedad de Parkinson para administrar en un paciente que necesita una terapia antienfermedad de Parkinson.

**(Ver fórmula)**

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Inesperadamente, se ha descubierto que pueden obtenerse nuevas formulaciones estables de carbidopa y levodopa que pueden combinarse fácilmente con un líquido y utilizarse para tratar los pacientes de la enfermedad de Parkinson.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende levodopa a una concentración de entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a una concentración de entre 0,25 y 1,25 mg/ml, ácido cítrico a una concentración de entre 3 y 10 mg/ml, y EDTA a una concentración de por lo menos 0,025 µg/ml.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende un polvo, un comprimido, una píldora o gránulos que pueden mezclarse con un líquido para formar una solución, comprendiendo ésta la composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2. También se proporcionan dichas composiciones para la utilización en el tratamiento de un trastorno de la dopamina.

La presente invención se define mediante las reivindicaciones. Las composiciones, métodos y kits que no se encuentran comprendidos dentro del alcance según las reivindicaciones no corresponden a la invención y se describen únicamente a título de comparación. Entre los ejemplos de quelantes metálicos se incluyen EDTA y mesilato de deferoxamina. El EDTA puede encontrarse en forma de una sal o su base libre. En un aspecto la concentración de EDTA es de por lo menos 0,01 mg/ml.

En otra forma de realización, el ácido puede seleccionarse de entre un ácido carboxílico, un ácido mineral, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido deshidroascórbico, ácido acético, ácido fórmico, ácido metanoico, ácido butanoico, ácido etanoico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido málico, ácido propiónico, ácido epoxisuccínico, ácido mucónico, ácido furanacrílico, ácido citramálico, ácido cáprico, ácido esteárico, ácido caproico, ácido malónico, ácido succínico, ácido dietilacético, ácido metilbutírico, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido sulfúrico.

En una forma de realización, la composición es un líquido estable de levodopa y carbidopa. En un aspecto, el líquido estable presenta una degradación de la carbidopa inferior al 10% a 25ºC tras 7 días. En otro aspecto, el líquido estable presenta una degradación de la carbidopa inferior al 5% a 25ºC tras 7 días. En otro aspecto, el líquido estable presenta una degradación de la carbidopa inferior al 10% a 25ºC tras 30 días. En otro aspecto, el líquido estable presenta menos de 5% de degradación de la carbidopa a 25ºC tras 4 días. En otro aspecto, el líquido estable presenta menos de 5% de degradación de la carbidopa a 4ºC tras 30 días. En un aspecto, el líquido estable presenta menos de 5% de degradación de la carbidopa a 25ºC tras 250 días. En otro aspecto, el líquido... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende levodopa a una concentración de entre 1 y 5 mg/ml, carbidopa a una concentración de entre 0,25 y 1,25 mg/ml, ácido cítrico a una concentración de entre 3 y 10 mg/ml, y EDTA a una concentración de por lo menos 0,025 µg/ml.

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende levodopa a una concentración de aproximadamente 4 mg/ml, carbidopa a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml, ácido cítrico a una concentración de entre 3 y 10 mg/ml, y EDTA a una concentración de por lo menos 0,025 µg/ml.

3. Composición que comprende un polvo, un comprimido, una píldora o gránulo que puede mezclarse con un líquido para formar una solución, comprendiendo la solución la composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la utilización en el tratamiento de un trastorno de la dopamina.