Proceso para la preparación de clorhidrato de donepezilo.

Un proceso para preparar donepezilo o una sal del mismo, comprendiendo el proceso reducir un haluro de 1- bencil-4-[(5,

6-dimetoxi-1-indanon-2-il)metilen]piridonio de fórmula II**Fórmula**

en la que X- es cloruro o bromuro, en presencia de un compuesto iónico, un disolvente, un catalizador y una fuente de hidrógeno, para formar donepezilo y opcionalmente convertir el donepezilo en la sal del mismo, en donde el compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en una sal de una sal de amonio, un metal alcalino, una sal de un metal alcalinotérreo, un formiato, un perclorato o mezclas de los mismos.

Proceso para la preparación de clorhidrato de donepezilo Campo de la invención La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de clorhidrato de donepezilo altamente puro. Más particularmente, la presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de clorhidrato de donepezilo usando una nueva etapa de reducción llevada a cabo usando al menos un catalizador de hidrogenación, en presencia de compuestos iónicos en disolventes orgánicos o un disolvente acuoso o una mezcla de los mismos a partir de haluro de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-2-il) metilen]piridonio. Más particularmente la invención se refiere a un proceso industrialmente adecuado para la preparación de clorhidrato de donepezilo.

Antecedentes de la invención El clorhidrato de donepezilo, que se conoce químicamente como clorhidrato de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon) 2-il]metil piperidina [fórmula I]

se usa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer donde se usa para aumentar la acetilcolina cortical. Está disponible para la administración oral en comprimidos recubiertos en película que contienen 5 o 10 mg de clorhidrato de donepezilo.

El clorhidrato de donepezilo se conoce bien en la técnica y fue el primero desvelado en la patente de EE.UU. Nº 4.895.841, en lo sucesivo denominada la patente '841. Como se describe en ese documento el clorhidrato de donepezilo se prepara haciendo reaccionar 5, 6-dimetoxi-1-indanona con 1-bencil-4-formilpiperidina en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio seguido de una etapa de reducción (Ejemplos 3 y 4) con un catalizador de paladio carbono en tetrahidrofurano (THF) . El residuo se purificó haciendo uso de una cromatografía en columna de gel de sílice. Este proceso sin embargo padece ciertas limitaciones evidentes. El procedimiento establecido para la reducción de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon) -2-ildenil] metil piperidina no es industrialmente factible. Supone el uso de una cromatografía en columna para la purificación del residuo hidrogenado, que no puede llevarse a cabo industrialmente. Adicionalmente, el proceso hace uso del THF, que es un disolvente altamente inflamable y puede formar vapores de peróxido explosivos. Además, el rendimiento global del HCl donepezilo se informa que es el 50, 8 %. La pureza del producto obtenido no se desvela en la patente.

La patente de EE.UU. Nº 5.606.064, en lo sucesivo denominada la patente '064 y la patente de EE.UU. Nº 6.252.081 describen un proceso para la preparación de donepezilo en el que la sal de 1-bencil-4- (5, 6-dimetoxindan-1-on-2iliden) metil piridinio se reduce para producir donepezilo. La reducción del enlace olefínico y un anillo de piridinio en presencia de un grupo bencilo es difícil de lograr en las condiciones descritas en la patente. Adicionalmente, la reacción requiere al menos 24 horas para completarse (Ejemplo 6) .

La mayor desventaja del proceso es que la reacción se lleva a cabo en presencia de metanol y de dióxido de platino. El uso de un catalizador caro no es industrialmente viable. Además, al repetir el proceso anterior, se producen productos secundarios no deseados, tales como la impureza parcialmente hidrogenada de fórmula III

que se forma hasta el punto de un 5 %. Esta impureza es difícil de separar en la cristalización final, por lo tanto requiere una purificación por cromatografía en columna/purificación repetida que da como resultado un rendimiento pobre, por lo tanto que hace que el proceso no sea factible a una escala industrial. Estas impurezas también afectan 10 al rendimiento global del producto final. Adicionalmente, la pureza del producto obtenido no se desvela en la patente.

La patente de EE.UU. Nº 6.649.765 y la solicitud de patente de EE.UU. publicada con el Nº 20040158070A describen la reducción de la 5, 6-dimetoxi-2- (piridin-4-il) metilen-indan-1-ona usando un catalizador de óxido de metal noble (óxido de platino) en una mezcla de disolventes tales como ácido acético y metanol a 69-310 kPa (10-45 psi)

de presión manométrica seguido de la bencilación para obtener clorhidrato de donepezilo. Aparte de encarecer el proceso, no es industrialmente viable. Adicionalmente, la pureza del producto obtenido no se desvela en estas patentes.

La publicación PCT Nº WO2004082685 describe la preparación de donepezilo que comprende una reducción en dos etapas partiendo de 5, 6-dimetoxi-2- (piridin-4-il) metilen-indan-1-ona a través de la preparación del intermedio 5, 6dimetoxi-2- (4-piridil) metil-indan-1-ona usando metanol como uno de los disolventes seguido de bencilación.

El proceso anterior también consume mucho tiempo y es difícil de llevar a cabo ya que implica múltiples etapas.

La solicitud de patente de EE.UU. publicada con el Nº 2007/0135644A1 desvela la preparación de clorhidrato de donepezilo reduciendo tosilato de 5, 6-dimetoxi-2-[1- (4-piridinil) metiliden]-1-indanona con catalizador de Pd/C al 10 % en agua desmineralizada a 70-95 ºC, a 1000 kPa (10 bar) durante 8 horas. La mezcla se extrae tres veces con 1butanol para producir un residuo que se purifica con éter de metil-terc-butilo para obtener 5, 6-dimetoxi-2- (4piperidinilmetil) -1-indanona, seguido de una condensación con cloruro de bencilo en tolueno durante 8 horas a 145 ºC para producir donepezilo que se convierte adicionalmente en clorhidrato de donepezilo.

Este proceso implica una reducción a una presión alta de 1000 kPa (10 bar) y una temperatura de 70-95 ºC que da 15 lugar a impurezas. Adicionalmente, la reacción de bencilación requiere una alta temperatura de 145 ºC durante 8 horas. El proceso de tratamiento es muy largo por lo tanto hacer el proceso entero es industrialmente desfavorable.

La publicación PCT Nº WO2008/010235 desvela un método para preparar clorhidrato de donepezilo en el que se reduce 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon) -2-ilidenil]metil piperidina con borohidruro metálico en presencia de una 20 cantidad catalítica de una sal de cobalto en un gran volumen de THF como disolvente para producir clorhidrato de donepezilo. Este proceso no es industrialmente viable debido al uso del catalizador de cobalto costoso.

Los procedimientos de la técnica anterior para la preparación del donepezilo tienen ciertas desventajas, tales como múltiples etapas de reducción y/o separación cromatográfica de intermedios, formación de productos secundarios, dando bajos rendimientos. Estas propiedades obstaculizan la producción a gran escala del clorhidrato de donepezilo.

Por lo tanto, hay una necesidad de desarrollar un proceso industrialmente factible, rentable y ambientalmente bueno para la preparación de clorhidrato de donepezilo de fórmula (I) con alta pureza.

Objetivos de la invención Un objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento de reducción mejorado para la preparación de clorhidrato de donepezilo, que sea seguro, industrialmente factible, eficaz en tiempo, rentable y que proporcione clorhidrato de donepezilo con alto rendimiento y pureza.

Otro objetivo de la invención es minimizar la desbencilación parcial del donepezilo en la impureza de fórmula (III) que se forma durante la reducción.

La invención se detalla en lo sucesivo con detalle, sin que ninguna parte de ellos deba construirse como restrictiva para el alcance de la presente invención. 20

Sumario de la invención De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para preparar donepezilo o una sal del mismo, comprendiendo el proceso reducir un haluro de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-225 il) metilen]piridonio de fórmula II

en el que X es bromuro o cloruro, en presencia de un compuesto iónico, un disolvente, un catalizador y una fuente de hidrógeno, para formar donepezilo y opcionalmente convertir el donepezilo en la sal del mismo en el que el compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en una sal de una sal de amonio, un metal alcalino, una sal de un metal alcalinotérreo, un formiato, un perclorato o mezclas de los mismos.

Se apreciará que, en comparación con algunos de los procesos multietapa de la técnica anterior, el proceso de la presente invención es muy sencillo, de tal manera que es muy adecuado para la aplicación industrial.

En una realización, el compuesto II es bromuro de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-2-il) metilen]piridonio que tiene la siguiente estructura.

En una realización alternativa, el compuesto II es cloruro de 1-bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-2-il) metilen]piridonio 10 que tiene la siguiente estructura.

En una realización, el donepezilo se convierte en la sal del mismo. Los expertos en la materia... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar donepezilo o una sal del mismo, comprendiendo el proceso reducir un haluro de 1bencil-4-[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-2-il) metilen]piridonio de fórmula II

en la que X-es cloruro o bromuro, en presencia de un compuesto iónico, un disolvente, un catalizador y una fuente de hidrógeno, para formar donepezilo y opcionalmente convertir el donepezilo en la sal del mismo, en donde el 10 compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en una sal de una sal de amonio, un metal alcalino, una sal de un metal alcalinotérreo, un formiato, un perclorato o mezclas de los mismos.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto iónico se selecciona del grupo que consiste en acetato amónico, cloruro amónico-hidróxido amónico, citrato amónico, tartrato amónico, calcio, fosfato,

fosfato potásico, acetato potásico, cloruro potásico, citrato potásico, acetato sódico, cloruro sódico, formiato de trietilamonio, formiato de piridinio y perclorato sódico.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el compuesto iónico es acetato amónico. 20

4. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el donepezilo se convierte en una sal del mismo.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el donepezilo se convierte en clorhidrato de donepezilo 25 por la reacción del donepezilo con ácido clorhídrico.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido clorhídrico está en la forma de una solución metanólica.

7. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol isopropílico, éter de dietilo, éter de diisopropilo, éter de t-butil metilo, tetrahidrofurano (THF) , acetato de etilo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, licor rectificado, ácido acético y mezclas de los mismos.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el disolvente es una mezcla de ácido acético, acetato de etilo y licor rectificado.

9. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el catalizador se selecciona del grupo que

consiste en paladio, hidróxido de paladio, paladio sobre carbono activado, paladio sobre alúmina, platino, platino sobre carbono activado, rutenio, rodio y níquel Raney.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el catalizador es platino sobre carbono activado.

11. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la fuente de hidrógeno es gas hidrógeno.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo a una presión de gas hidrógeno que varía de aproximadamente 172 kPa (25 psi) a aproximadamente 551 kPa (80 psi) .

13. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo a una presión de gas hidrógeno que varía de aproximadamente 379 kPa (55 psi) a aproximadamente 414 kPa (60 psi) .

14. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 10 ºC a aproximadamente 50 ºC. 20

15. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo a una temperatura que varía de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 30 ºC.

16. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo 25 durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 6 horas.

17. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la reacción de reducción se lleva a cabo durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 4 horas.

18. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el proceso es un proceso para preparar base libre de donepezilo, y el proceso comprende adicionalmente convertir la base libre de donepezilo en una sal de donepezilo siguiendo la reacción de reducción, y en donde el producto de la etapa de reducción se purifica por cristalización usando un disolvente o una mezcla de disolventes.

19. Un proceso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que el compuesto II es bromuro de 1-bencil-4[ (5, 6-dimetoxi-1-indanon-2-il) metilen]piridonio que tiene la siguiente estructura,

o cloruro de 1-bencil-4-