Polipéptidos de fusión de leptina-ABD con duración de acción aumentada.

Un polipéptido diseñado mediante ingeniería genética que comprende:

un polipéptido de un dominio de unión a albúmina (ABD) que comprende un motivo de unión a albúmina (ABM) que comprende la secuencia de aminoácidos:

GVSD X5 YK X8 X9 I X11 X12 A X14 TVEGV X20 AL X23 X24 X25 I (SEQ ID NO: 34), en donde:

independientemente entre sí,

X5 se selecciona entre Y y F;

X8 se selecciona entre N, R y S;

X9 se selecciona entre V, I, L, M, F e Y;

X11 se selecciona entre N, S, E y D;

X12 se selecciona entre R, K y N;

X14 se selecciona entre K y R;

X20 se selecciona entre D, N, Q, E, H, S, R y K;

X23 se selecciona entre K, I y T;

X24 se selecciona entre A, S, T, G, H, L y D; y

X25 se selecciona ente H, E y D; y

un primer dominio de hormona polipeptídico (HD1) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada entre:

(a) SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7,

SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO: 23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, los aminoácidos 2-147 de la SEQ ID NO:31 y los aminoácidos 2-147 de la SEQ ID NO:33; o

(b) la secuencia de aminoácidos 1-146 de una leptina seleccionada entre: SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 6, SEQ ID NO: 7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO: 9, SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, SEQ ID NO: 12, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 14, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 18, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 20, SEQ ID NO: 21, SEQ ID NO:22, SEQ ID NO:23, SEQ ID NO: 24, SEQ ID NO: 25, SEQ ID NO: 26, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 32, SEQ ID NO: 33, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 144, SEQ ID NO: 145, y la SEQ ID NO: 146;

en las que un aminoácido diferente está sustituido en una o más de las siguientes posiciones y retiene la misma numeración (incluso en ausencia de un resto glutaminilo en la posición 28): 4, 32, 33, 35, 50, 64, 68, 71, 74, 77, 78, 89, 97, 100, 102, 105, 106, 107, 108, 111, 118, 136, 138, 142 y 145;

(c) la secuencia de aminoácidos de la subparte (b) en la que el resto glutaminilo en la posición 28 está ausente;

(d) la secuencia de aminoácidos de las subpartes (b) o (c) en la que se ha añadido un resto metionilo en el extremo N;

(e) una leptina que consiste en un fragmento de la secuencia de aminoácidos de (b), (c) o (d) seleccionado entre los:

i) aminoácidos 98-146;

ii) aminoácidos 1-32;

iii) aminoácidos 40-116;

iv) aminoácidos 1-99 y 112-146;

v) aminoácidos 1-99 y 112-146 en los que uno o más de los aminoácidos 100-111 está(n) colocado(s) entre los aminoácidos 99 y 122;

vi) la secuencia de aminoácidos de la subparte (i) en la que uno o más de los aminoácidos 100, 102, 105, 106, 107, 108, 111, 118, 136, 138, 142 y 145 están sustituidos con otro aminoácido;

vii) la secuencia de aminoácidos de la subparte (ii) en la que uno o más de los aminoácidos 4, 8 y 32 están sustituidos con otro aminoácido;

viii) la secuencia de aminoácidos de la subparte (iii) en la que uno o más de los aminoácidos 50, 53, 60, 64, 66, 67, 68, 71, 74, 77, 78, 89, 97, 100, 102, 105, 106, 107, 108, 111 y 112 están sustituidos con otro aminoácido;

ix) la secuencia de aminoácidos de la subparte (iv) en la que uno o más de los aminoácidos 4, 8, 32, 33, 35, 48, 50, 53, 60, 64, 66, 67, 68, 71, 74, 77, 78, 89, 97, 112, 118, 136, 138, 142 y 145 están sustituidos con otro aminoácido; y

x) la secuencia de aminoácidos de la subparte (v) en la que uno o más de los aminoácidos 4, 32, 33, 35, 50, 64, 68, 71, 74, 77, 78, 89, 97, 100, 102, 105, 106, 107, 108, 111, 118, 136, 138, 142 y 145 están sustituidos con otro aminoácido;

xi) la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las subpartes (i) (x) en la que se ha añadido una metionina al extremo N

(f) la secuencia de aminoácidos de cualquiera de las subpartes (b) a (e) en el que dicha secuencia de aminoácidos está unida a un resto químico;

(g) la secuencia de aminoácidos de la subparte (e) en la que dicho resto químico es un resto polimérico soluble en agua;

(h) la secuencia de aminoácidos de la subparte (g) en la que dicho resto polimérico soluble en agua se selecciona entre: polietilenglicol, un copolímero de etilenglicol/propilenglicol, una carboximetilcelulosa, un dextrano, un poli(alcohol vinílico), una polivinilpirrolidona, un poli-1,3-dioxolano, un poli-1,3,6-trioxano, un copolímero de etileno/anhídrido málico, un homopolímero de poliaminoácidos, un copolímero aleatorio de poliaminoácidos, una albúmina, una proteína Fc, un poli(n-vinil pirrolidona)polietilenglicol, un homopolímero de propilenglicol, un copolímero de óxido de polipropileno/óxido de etileno, un poliol polioxietilenado, un poli(alcohol vinílico), un polietilenglicol propionaldehído, un succinato y un estireno;

(i) la secuencia de aminoácidos de la subparte (h) en la que dicho resto polimérico soluble en agua es un polietilenglicol; y

(j) la secuencia de aminoácidos de la subparte (h) en la que dicho resto polimérico soluble en agua es un poliaminoácido seleccionado entre: una albúmina, un anticuerpo, una proteína Fc y un resto polilisina;

y un primer enlazador (L1) covalentemente unido a dicho HD1, comprendiendo dicho enlazador una secuencia de aminoácidos seleccionada entre Gly-Gly-Gly, [Gly-Ser]n, [Gly-Gly-Ser]n, [Gly-Gly-Gly-Ser]n y [Gly-Gly-Gly-Gly- Ser]n, en la que n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.