Vendaje para heridas biorresorbible.

Un tejido no tejido que comprende:

fibras de una materia prima fibrosa que comprende polímeros biorresorbibles y/o biocompatibles,

incluyendo las fibras al menos una sustancia biológicamente activa, que está distribuida en las fibras, en las que la sustancia biológicamente activa es una proteína relacionada con GDF-5, que es una proteína que comprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de al menos 60% con el dominio de nudo de cistina de 102 aa de GDF-5 humana según los aminoácidos 400-501 de SEC ID NO:2.

Vendaje para heridas biorresorbible

La presente invención se refiere a nuevos tejidos no tejidos que contienen proteínas del factor de crecimiento y de diferenciación. Dichos tejidos se diseñan específicamente para acelerar los procesos de regeneración tisular y de curación de heridas de tejidos de mamíferos. Además, la invención proporciona vendajes para heridas, compresas e implantes que comprenden los nuevos tejidos no tejidos.

GDF-5 (Hótten et al. 1994, Biochem. Biophys Res. Commun. 24, 646-652) es un morfógeno que se ha mostrado que promueve la proliferación celular, la diferenciación y la formación de tejido en varios tejidos. La protema es también conocida como proteína morfogénica MP52, proteína morfogenética ósea 14 (BMP-14) o protema morfogenética 1 derivada de cartílago (CDMP-1). GDF-5 está estrechamente relacionada con GDF-6 y GDF-7. Estas tres proteínas forman un subgrupo distinto de la superfamilia TGF-j5, presentando así propiedades biológicas comparables y un grado extraordinariamente elevado de identidad de secuencia de aminoácidos (véase, por ejemplo, Wolfman et al. 1997, J. Clin. Invest. 1, 321-33). Todos los miembros de la familia se sintetizan inicialmente como proteínas precursoras más grandes que sufren subsiguientemente la escisión proteolítica en un racimo de restos básicos de aproximadamente 11-14 aminoácidos desde el término C, liberando así partes de la proteína madura C-terminal a partir del prodominio N-terminal. Los polipéptidos maduros están estructuralmente relacionados, y contienen un dominio bioactivo conservado que comprende seis o siete restos de cisterna canónicos que es responsable del motivo de "nudo de cistina" tridimensional característico de estas proteínas. Las proteínas relacionadas con GDF-5 nativas son moléculas homodímeras, y actúan principalmente a través de la interacción con complejos receptores específicos que están compuestos de serina/treonina cinasas receptoras de tipo I y tipo II. Las cinasas receptoras activan subsiguientemente proteínas Smad, que entonces propagan las señales al núcleo para regular la expresión del gen diana.

Se ha demostrado repetidamente que los miembros del subgrupo GDF-5/-6/-7 son principalmente inductores y reguladores importantes de hueso y cartílago (Cheng et al. 23, J. Bone & Joint Surg. 85A, 1544-1552; Settle et al. 23, Developm. Biol. 254, 116-13). GDF-5 es un factor de crecimiento natural en el sistema nervioso (véanse, por ejemplo, el documento WO 97/3188; Krieglstein et al., (1995) J. Neurosci Res. 42, 724-732; Sullivan et al., (1997) Neurosci Lett 233, 73-76; Sullivan et al. (1998), Eur. J. Neurosci 1, 3681-3688). Además, por ejemplo, es útil para la modulación del crecimiento tisular relacionado con la piel (documento WO 2/76494; Battaglia et al. 22, Trans. Orthop. Res. Soc. 27, 584), y para la inducción de procesos angiogénicos (Yamashita et al. 1997, Exp. Cell Res. 235, 218-26).

Tras el descubrimiento de sus actividades inductivas de tejido únicas, las proteínas del factor de crecimiento tales como GDF-5 se han aplicado con éxito en la investigación terapéutica y en cirugía regenerativa, en la que promueven y ayudan al proceso de curación natural de diversos tejidos dañados, ya sea solas o en combinación con materiales de matriz específicos. Aunque se han desarrollado varias composiciones farmacéuticas que comprenden proteínas relacionadas con GDF-5 maduras biológicamente activas (véase, por ejemplo, el documento W96/33215), la formulación y manipulación de GDF-5 son no obstante todavía problemáticas debido a que la protelna madura tiende a interactuar con un par de materiales sólidos y muestra una mala solubilidad excepcional en condiciones fisiológicas. Un perfil de solubilidad dependiente del pH de GDF-5/MP52 madura (mostrado, por ejemplo, en el documento EP 1.462.126) revela que la proteína comienza a precipitar en disoluciones acuosas con un pH por encima de 4,25, y se hace casi insoluble entre pH 5 y pH 9.

Con el fin de curar heridas, se han desarrollado vendajes quirúrgicos similares a lociones y sólidos de diversas formas, tamaños y materiales, que se diseñan principalmente para asegurar el cierre de la herida en condiciones semiestériles. Varios de estos vendajes están hechos de materiales orgánicos tales como, por ejemplo, colágenos, mientras que otros dispositivos están compuestos de componentes sintéticos tales como, por ejemplo, polímeros termoplásticos amorfos. Algunos vendajes para heridas de la generación más avanzada presentan funciones de suministro de fármacos adicionales; son capaces de administrar sustancias bioactivas tales como antibióticos o citocinas tales como factor de crecimiento epidérmico (RGF) o factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF/Becaplermin). Por ejemplo, PDGF manipulado genéticamente mediante ingeniería está comercialmente disponible bajo el nombre comercial Regranex® como un gel tópico para curar heridas (,1%) que ha sido aprobado para el tratamiento de úlceras de pie diabético que se extienden en el tejido subcutáneo o más allá.

El documento EP 1.872.84 describe un dispositivo de reparación del menisco biocompatible que comprende un armazón de material polimérico no tejido y una sustancia bioactiva tal como rhGDF-5. En el ejemplo 5, describe la preparación de armazones revestidos con rhGDF-5. Tanto en el caso de una sutura como un armazón no tejido revestido de colágeno, el producto respectivo está revestido con rhGDF-5. Para este fin, se colocaron suturas en disolución de revestimiento de rhGDF-5 durante una cierta cantidad de tiempo y subsiguientemente se secaron al aire, o rhGDF-5 se liofilizó en el armazón. De este modo, el documento EP 1.872.84 describe solamente estructuras de armazón que están revestidas con rhGDF-5 en la superficie.

Para los fines de curar heridas y de regeneración de otros tejidos, son especialmente deseables nuevos tejidos mediante los cuales las proteínas del factor de crecimiento y de diferenciación son suministradas al cuerpo humano.

Por lo tanto, es un objeto de la presente Invención mejorar la capacidad de uso terapéutico de GDF-5 y proteínas relacionadas al proporcionar nuevos materiales y dispositivos para curar heridas.

Los vendajes biodegradables para heridas se describen en el documento EP 2.42.199. El vendaje para heridas descrito está hecho de un tejido no tejido que comprende fibras de una materia prima fibrosa, en el que las fibras incluyen al menos una sustancia biológicamente activa. Como sustancias biológicamente activas, se sugieren particularmente sustancias antimicrobianas o antibióticos.

Durante sus estudios para mejorar la capacidad de uso terapéutico de GDF-5 y proteínas relacionadas, los inventores de la presente solicitud encontraron sorprendentemente que un tejido no tejido que comprende fibras de una materia prima fibrosa como se describe en el documento EP 2.42.199 es particularmente adecuado para suministrar proteínas del factor de crecimiento y de diferenciación al cuerpo humano. La combinación de GDF-5 y materiales no tejidos biorresorbibles mostró efectos inesperados beneficiosos para la aplicación de GDF-5. Los materiales no tejidos biodegradables proporcionaron un sustrato para GDF-5 que muestra una liberación incrementada de proteína madura en combinación con buenas propiedades de manipulación. Esta combinación permite controlar la administración de GDF-5 de manera local, y por lo tanto permite el efecto del factor de crecimiento en el sitio deseado de acción farmacológica. Además de este control espacial, se eluyen mayores rendimientos de GDF-5 bioactiva a partir del material no tejido biodegradable durante un período de tiempo deseado, por ejemplo varios días. Debido a la incorporación de GDF-5 en el tejido no tejido, se superan los efectos de la precipitación dependiente del pH, y se minimiza la interacción con materiales sólidos.

La materia objeto de la invención es por lo tanto un tejido no tejido que comprende fibras de una materia prima fibrosa que comprende polímeros biorresorbibles, incluyendo las fibras al menos una sustancia biológicamente activa que es una proteína relacionada con GDF-5, distribuida en las fibras.

Definiciones:

A fin de evitar malentendidos y ambigüedades, se definen y se ejemplifican algunos términos usados frecuentemente aquí según lo siguiente:

La expresión "dominio de nudo de cistina", como se usa aquí, significa la región de aminoácidos rica en cisteína bien conocida y conservada que está presente en las partes maduras de las proteínas de la superfamilia TGF-beta tales como, por ejemplo, GDF-5 humana, y forma una estructura proteica tridimensional conocida como nudo de cistina. En este dominio, la localización... [Seguir leyendo]

1. Un tejido no tejido que comprende:

fibras de una materia prima fibrosa que comprende polímeros biorresorbibles y/o biocompatibles, incluyendo las fibras al menos una sustancia biológicamente activa, que está distribuida en las fibras, en las que la sustancia biológicamente activa es una proteína relacionada con GDF-5, que es una proteína que comprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de al menos 6% con el dominio de nudo de cistina de 12 aa de GDF-5 humana según los aminoácidos 4-51 de SEC ID NO:2.

2. El tejido no tejido de la reivindicación 1, en el que la proteína biológicamente activa se distribuye adicionalmente en las fibras.

3. El tejido no tejido según la reivindicación 2, en el que la proteína relacionada con GDF-5 comprende un dominio de nudo de cistina con una identidad de aminoácidos de al menos 7%, 8%, 9% o 95% con el dominio de nudo de cistina de 12 aa de GDF-5 humana.

4. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la materia prima fibrosa se selecciona del grupo que consiste en polímeros naturales, polímeros sintéticos, y polímeros derivados de materias primas fósiles, cada uno de los cuales puede estar modificado o no modificado, y sus combinaciones.

5. El tejido no tejido según la reivindicación 4, en el que los polímeros naturales se seleccionan del grupo que consiste en péptidos como colágeno, gelatina, fibrina, caseína, o polisacáridos como dextrano, celulosa, almidón, quitina, quitosano, alginato y ácido hialurónico, o polinucleótidos, así como polímeros sintéticos como polilactida (PLA), poliglicolida (PGA), policaprolactona (PCL), polivinilpirrolidona (PVP), polióxido de etileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polihidroxiésteres, o sus combinaciones.

6. Un tejido no tejido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que se dispersa una sustancia en los filamentos.

7. El tejido no tejido según la reivindicación 6, en el que la sustancia dispersa se selecciona del grupo de sustancias inorgánicas como hidroxiapatita y/o fosfato tricálcico p.

8. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el tejido no tejido es producible o se produce mediante un método de hilado por rotación.

9. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que al menos algunas de las fibras están retorcidas entre sí, entrelazadas entre sí, y tienen una estructura retorcida, preferiblemente en el que al menos algunas de las fibras están entrelazadas entre sí y forman al menos un haz de fibras.

1. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que al menos algunas de las fibras son nanofibras.

11. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, en el que el tejido incluye una estructura de poro abierto que tiene una permeabilidad al aire entre ,1 y 1 l/min*cm2.

12. El tejido no tejido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que al menos 1% de la sustancia biológicamente activa se eluye en 3 a 7 días en condiciones fisiológicas (tampón PBS, 1% de suero fetal de ternera, 37°C).

13. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la curación mejorada de heridas que incluyen úlceras diabéticas y otras úlceras, quemaduras, lesiones de la piel y/o injertos de piel, para la inducción de crecimiento de nervios o prevención de muerte neuronal, para la promoción de angiogénesis, para la inducción de proliferación de células progenitoras y/o células de la médula ósea; para el mantenimiento de un estado de proliferación o diferenciación para el tratamiento o conservación de tejido o células para el transplante de órganos o de tejidos, para el tratamiento de trastornos degenerativos relacionados con las uniones a elementos esqueléticos y/o para reparación del menisco y/o espinal/disco intervertebral.

14. El tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la promoción de regeneración tisular, seleccionándose dicho tejido del grupo que consiste en tejido de la piel, tejido conjuntivo, hueso, cartílago, unión de tejido conjuntivo, tendón, ligamento, disco de la médula espinal/intervertebral, menisco, tejido dental, dentina, ligamento periodontal, cabello, tejidos del sistema sensorial, hígado, páncreas, tejido cardíaco, vaso sanguíneo, renal, uterino y de la tiroides, membranas mucosas, endotelio, epitelio o tejido neural.

15. Un vendaje para heridas, una compresa para heridas o implante, que comprende un tejido no tejido según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.