Vacuna de célula tumoral universal para utilización terapéutica y profiláctica anticancerígena.

Una composición para uso en la estimulación de una respuesta inmune en un paciente que tiene cáncer,

o para uso en la estimulación de una respuesta inmune en un individuo en riesgo de desarrollar cáncer con lo cual dicha composición estimula una respuesta CTL a células tumorales que pueden surgir en dicho individuo,

dicha composición comprende una mezcla de dos o más células tumorales alogénicas diferentes en donde por lo menos una de dichas células de tumor alogénicas comprende células progenitoras de tumores,

cada una de dichas células de tumor secretan naturalmente un agente inmunosupresor que es TGF-beta o PGE-2 y ha sido modificada genéticamente para inhibir la expresión o actividad de dicho agente inmunosupresor,

en el que las diferentes células en dicha mezcla expresan colectivamente antígenos asociados a tumores de tal manera que se presenta un espectro de antígenos asociados a tumores representativos de cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrio, cuello uterino, ovario, tiroides, u otros carcinomas de tejidos glandulares o melanomas, cáncer del sistema nervioso central o linfoma.

Vacuna de célula tumoral universal para utilización terapéutica y profiláctica anticancerígena Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a terapia cancerígena y más específicamente a vacunas contra tumores. Descripción de la técnica relacionada

Las vacunas son inyecciones de sustancias diseñadas para activar el sistema inmunitario del paciente con el fin de atacar un objetivo específico, tal como una célula tumoral. Los científicos han experimentado con el uso de células tumorales como vacunas durante los 30 años anteriores. La teoría es simple; vacunar un paciente con cáncer con células tumorales y la vacuna inducirá una respuesta inmunitaria que destruye las células tumorales a través del cuerpo. Desafortunadamente una barrera principal denominada inmunosupresión limita la eficacia de esta tecnología. La inmunosupresión sucede porque la mayor parte de las células tumorales producen moléculas que permite que las células se oculten del sistema inmunitario, evitando el desarrollo de respuestas inmune clínicamente efectivas. La tecnología NovaRx patentada ayuda a superar esta barrera inmunosupresora. Se observa que una molécula denominada factor de crecimiento de transformación beta (TGF- [beta]) es una de las moléculas inmunosupresoras más potentes producidas por células tumorales. Nuestra tecnología bloquea los efectos inmunosupresores de TGF-[beta] en la vacuna, haciendo la vacuna más potente.

El documento WO 96/02143 describe un método para estimular una repuesta inmunitaria en un sujeto al administrar al sujeto células tumorales que son sustancialmente similares a las células cancerígenas del sujeto y que se modifican genéticamente para reducir o inhibir la expresión de uno o más agentes inmunosupresores. El documento WO 01/54716 se refiere a una composición para estimular una respuesta inmunitaria en un paciente que tiene adenocarcinoma que comprende una célula tumoral alogénica.

Nuestros científicos fueron los primeros en el mundo en demostrar la innovación del bloqueo TGF-P que hace a las vacunas de células tumorales más efectivas. En un estudio publicado en el diario científico prestigioso Proceedings of the National Academy of Sciences, se demuestra que esta tecnología fue capaz de erradicar completamente y rápidamente el crecimiento de tumores en un modelo de animal. Después extendieron este hallazgo al tratamiento de pacientes con glioma (cáncer cerebral) y cáncer de pulmón. En otro trabajo, los investigadores de NovaRx también han demostrado que la inoculación de pacientes con cáncer colorrectal con células tumorales alogénicas indujo respuestas inmunitarias que reconocen y activan las células tumorales de pacientes individuales. Sin embargo debido a la expresión de la supresión inmunitaria en las células de vacuna no ocurren efectos terapéuticos.

Resumen de la invención

La invención proporciona una composición para estimular una respuesta inmunitaria en un paciente que tiene adenocarcinoma, cáncer espinocelular, u otras formas de cánceres y que comprende una combinación de células tumorales alogénicas y/o células madre tumorales que se seleccionan sobre las bases de secretar por lo menos un agente inmunosupresor, por ejemplo, TGF-|3, y que se modifican genéticamente para reducir o inhibir la expresión de por lo menos un agente inmunosupresor, por ejemplo, TGF-|3, y que colectivamente expresan un espectro de tumor asociado con antígenos que representan carcinoma de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrio, cuello uterino, ovario, tiroides y otros carcinomas de tejidos glandulares, así como tumores del sistema nervioso central, melanoma, linfoma y un portador fisiológicamente aceptable. El adenocarcinoma puede ser, por ejemplo, de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrio, cuello uterino, ovario, tiroides u otro cáncer de tejido glandular, así como tumores del sistema nervioso central, melanoma y linfoma. La invención también proporciona una composición que tiene dicha combinación de células tumorales alogénicas y una célula alogénica que expresa una citoquina o que expresa un anticuerpo que bloquea las moléculas específicas. La invención adicionalmente proporciona un método para estimular una respuesta inmunitaria en un paciente que tiene cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrio, cuello uterino, ovario, tiroides u otro cáncer de tejido glandular, así como tumores del sistema nervioso central, melanoma, linfoma y administrar al paciente dicha combinación de células tumorales alogénicas, en donde la combinación estimula una respuesta inmunitaria para células tumorales autólogas en el paciente. El método además puede incluir una célula alogénica tal como un fibroblasto genéticamente modificado para expresar una citoquina o expresar un anticuerpo que bloquea las moléculas específicas.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

A menos que se defina lo contrario, los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la técnica al cual pertenece esta invención. Ver, por ejemplo, Singleton P and Sainsbury D., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 3a. ed., J. Wiley & Sons, Chichester, New York, 2001.

El término transitorio "comprende" es sinónimo de "incluye", "contiene", o "caracterizado por" es inclusivo o abierto y no excluye etapas de métodos o elementos no mencionados, adicionales.

La frase transitoria "consiste esencialmente de" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificadas y aquellos que no afectan fundamentalmente las características básicas y novedosas de la invención reivindicada.

La invención proporciona composiciones y su uso en métodos para estimular una respuesta ¡nmunltarla en un paciente que tiene un adenocarcinoma u otros cánceres utilizando células tumorales alogénlcas y/o células madre tumorales. Las composiciones y su uso en métodos de la invención son particularmente útiles para estimular una respuesta ¡nmunitaria en un paciente que tiene por ejemplo, cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrlo, cuello uterino, ovario, tiroides u otro cáncer de tejido glandular, así como carcinoma esplnocelular, melanoma, del sistema nervioso central y linfoma. Las células tumorales alogénicas y/o las células madre tumorales se pueden modificar genéticamente para potenciar una respuesta ¡nmunitaria. La vacuna alogénlca además puede Incluir una célula alogénlca genéticamente modificada para expresar una citoquina o expresar un anticuerpo que bloquea otras moléculas Inhibidoras ¡nmunitarias. La invención también proporciona uso de las composiciones en los métodos para estimular una respuesta ¡nmunitaria en un paciente que tiene cánceres de diferentes tipos que Incluyen un adenocarcinoma, que Incluye a un paciente que tiene por ejemplo cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrlo, cuello uterino, ovario, tiroides u otro cáncer de tejido glandular, así como carcinoma espinocelular, melanoma del sistema nervioso central, y llnfomas a través de la administración de una o más células tumorales alogénlcas, y/o células madre tumorales en donde la célula tumoral alogénica estimula una respuesta ¡nmunitaria para una célula tumoral autóloga en el paciente.

El uso de las composiciones en los métodos de la Invención son ventajosos porque utilizan una o más células tumorales alogénicas y/o células madre tumorales que expresan antígenos que se expresan en un paciente que tiene un adenocarcinoma, por ejemplo, cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrlo, cuello uterino, ovarlo, tiroides u otro adenocarcinoma del tejido glandular, así como carcinoma espinocelular, melanoma, de sistema nervioso central, y linfoma estimulando por lo tanto una respuesta ¡nmunitaria a los antígenos. El uso de células tumorales alogénlcas y/o células madre tumorales proporciona una fuente genérica de antígeno que puede administrarse a una variedad de pacientes, en contraste con el uso de células tumorales autólogas, que pueden aislarse de cada paciente individual. El uso de las composiciones en los métodos de la invención es ventajoso porque las células alogénicas y/o los células madre tumorales son adecuados como una vacuna cancerígena y pueden estimular una respuesta ¡nmunitaria contra células tumorales autólogas de un paciente con cáncer.

Como se utiliza en la presente, una "célula autóloga" se refiere a una célula derivada de un individuo específico. En el uso de las composiciones en los métodos de... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso en la estimulación de una respuesta inmune en un paciente que tiene cáncer, o para uso en la estimulación de una respuesta inmune en un individuo en riesgo de desarrollar cáncer con lo cual dicha composición estimula una respuesta CTL a células tumorales que pueden surgir en dicho individuo,

dicha composición comprende una mezcla de dos o más células tumorales alogénicas diferentes en donde por lo menos una de dichas células de tumor alogénicas comprende células progenitoras de tumores,

cada una de dichas células de tumor secretan naturalmente un agente inmunosupresor que es TGF-beta o PGE-2 y ha sido modificada genéticamente para inhibir la expresión o actividad de dicho agente inmunosupresor,

en el que las diferentes células en dicha mezcla expresan colectivamente antígenos asociados a tumores de tal manera que se presenta un espectro de antígenos asociados a tumores representativos de cáncer de colon, mama, pulmón, próstata, páncreas, riñón, endometrio, cuello uterino, ovario, tiroides, u otros carcinomas de tejidos glandulares o melanomas, cáncer del sistema nervioso central o linfoma.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una célula alogénica genéticamente modificada para expresar una citoquina.

3. La composición para uso de la reivindicación 2, en la que dicha citoquina es IL-2-

4. La composición para uso de la reivindicación 2 o 3, en donde dicha citoquina que expresa células alogénicas es un fibroblasto.

5. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha modificación genética es mediante recombinación homóloga, o

en el que dicha modificación genética es mediante antisentido, o en el que dicha modificación genética genera una ribozima, o en el que dicha modificación genética genera un ARN1 o siARN, o en el que dicha modificación genética genera anticuerpos intracelulares.

6. La composición para uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha mezcla de células de tumor alogénicas comprende tres o más células de tumor alogénicas diferentes, preferiblemente cuatro o más células de tumor alogénicas diferentes, preferiblemente siete o más células de tumor alogénicas diferentes, preferiblemente ocho o más células de tumor alogénicas diferentes.