Utilización de lipasa ácida lisosomal para el tratamiento de la deficiencia en lipasa ácida lisosomal en pacientes.

Lipasa ácida lisosomal (LAL) humana recombinante para utilizar en el tratamiento de un paciente humano que padece de una deficiencia en LAL mediante la administración al paciente humano,

en la que la administración es suficiente para normalizar los niveles en suero de una transaminasa hepática de dicho paciente humano y para reducir el daño hepático en dicho paciente humano, y en el que la LAL humana recombinante es para la administración al paciente humano entre una vez cada 7 días y una vez cada 30 días.

Utilización de lipasa ácida lisosomal para el tratamiento de la deficiencia en lipasa ácida lisosomal en pacientes [0001] La deficiencia de Lipasa Ã?cido Lisosomal (LAL) es una enfermedad por depósito lisosomal (LSD) rara que se caracteriza por una insuficiencia en la degradación de ésteres de colesterilo (CE) y triglicéridos (TAG) en los lisosomas debido a una deficiencia de la enzima. La deficiencia en LAL se asemeja a otros trastornos por depósito lisosomal con la acumulación de sustrato en un número de tejidos y tipos de células. En la deficiencia en LAL la acumulación de sustrato es más marcada en las células del sistema retículoendotelial, incluyendo las células de Kupffer en el hígado, histiocitos en el bazo y en la lámina propia del intestino delgado. Las células reticuloendoteliales expresan el receptor de manosa/N-acetil glucosamina de macrófagos (también conocido como receptor de manosa de macrófagos, MMR, o CD206) , que media la unión, la captación celular y la internalización lisosomal de proteínas con GlcNAc o N-glicanos terminados en manosa, y proporciona una vía para la corrección potencial de la deficiencia de la enzima en estos tipos de células clave.

La deficiencia en LAL es una enfermedad multisistémica que se manifiesta más comúnmente con complicaciones gastrointestinales, del hígado y cardiovasculares y se asocia con una morbilidad y mortalidad significativas. Los efectos clínicos de la deficiencia en LAL se deben a una acumulación masiva de material lipídico en los lisosomas en un número de tejidos y una profunda alteración en los mecanismos homeostáticos del colesterol y los lípidos, incluyendo aumentos sustanciales en la síntesis de colesterol hepático. La deficiencia en LAL se presenta como al menos dos fenotipos: Enfermedad de Wolman (WD) y Enfermedad por Depósito de Ésteres de Colesterilo (CESD) .

La enfermedad de Wolman, denominasa así por el nombre del médico que la describió por primera vez, es la presentación más agresiva de la deficiencia en LAL. Este fenotipo se caracteriza por manifestaciones gastrointestinales y hepáticas, incluyendo insuficiencias en el crecimiento, mala absorción, esteatorrea, pérdida importante de peso, linfadenopatía, esplenomegalia y hepatomegalia. La enfermedad de Wolman es rápidamente progresiva e invariablemente fatal por lo general durante el primer año de vida. La revisión de los informes de casos indica que la supervivencia más allá de los 12 meses de vida es extremadamente rara que los pacientes que presentan insuficiencias en el crecimiento debido a una deficiencia en LAL grave en el primer año de vida. En esta forma más agresiva, la insuficiencia en el crecimiento es la característica clínica predominante y es un elemento clave para una mortalidad temprana. La afectación hepática tal como lo demuestra la ampliación del hígado y la elevación de las transaminasas es también común en los bebés.

El diagnóstico de la enfermedad de Wolman se establece a través de hallazgos físicos y los análisis de laboratorio. Los bebés son hospitalizados habitualmente en los dos primeros meses de vida debido a la diarrea, vómito persistente, dificultad para alimentarse, retraso del crecimiento e insuficiencia en el desarrollo. Los hallazgos físicos incluyen distensión abdominal con hepatomegalia y esplenomegalia, y el examen radiográfico a menudo revela la calcificación de las glándulas suprarrenales. Los exámenes de laboratorio normalmente revelan niveles elevados de transaminasas en suero y una actividad endógena de la enzima LAL ausente o marcadamente reducida. Los niveles elevados en sangre de colesterol y triglicéridos se observan en algunos pacientes.

Los pacientes con deficiencia en LAL también pueden presentar más tarde en su vida afectaciones del hígado y cardiovasculares predominantes, y esto a menudo se denomina Enfermedad por Depósito de Ésteres de Colesterilo (CESD) . En CESD, el hígado se ve muy afectado con hepatomegalia marcada, necrosis de hepatocitos, elevación de transaminasas, cirrosis y fibrosis hepática. Debido al aumento de los niveles de CE y TAG, la afectación cardiovascular se puede caracterizar por la hiperlipidemia. Se ha descrito una acumulación de depósitos de grasa en las paredes de las arterias (aterosclerosis) en algunos sujetos que padecen CESD. Los depósitos estrechan el lumen arterial y pueden conducir a la oclusión del vaso aumentando el riesgo de episodios cardiovasculares importantes, incluyendo infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, no todos los sujetos que sufren de deficiencia en LAL desarrollan aterosclerosis. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Wolman están inundados con otros síntomas asociados con la enfermedad, incluyendo el hígado y bazo agrandados, linfadenopatía y la mala absorción por el intestino delgado, pero WD no se caracteriza generalmente por la aterosclerosis (The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases (Scriver, C.R., Beaudet, A.L., Sly, W.S. y Valle D., eds) 7ª ed., Volumen 2 pág. 2570 McGraw-Hill, 1995) . Del mismo modo, no todos los pacientes de CESD presentan aterosclerosis. Véase, Di Bisceglie et al, Hepatology 11: 764-772 (1990) , Ameis et al, J Lipid Res. 36: 241-250 (1995) . La presentación del CESD es muy variable con algunos pacientes sin diagnosticar hasta que las complicaciones se manifiestan en una edad adulta tardía, mientras que otros pueden tener una disfunción hepática que se presenta en la primera infancia. La CESD se asocia con una menor esperanza de vida y una mala salud significativa. La esperanza de vida de aquellos con CESD depende de la gravedad de las complicaciones asociadas.

Las opciones terapéuticas actuales para la enfermedad de Wolman son muy limitadas. Los antibióticos se administran a bebés con pirexia y/o evidencias de infección. Se pueden prescribir un tratamiento de reemplazo de esteroides para la insuficiencia suprarrenal y un aporte nutricional especializado, y aunque no hay evidencias de que estas intervenciones previenen la muerte, tampoco está claro en la actualidad si tienen un impacto en la supervivencia a corto plazo. En una serie de cuatro pacientes con deficiencia en LAL tratados con trasplante de médula ósea, los cuatro pacientes fallecieron por complicaciones del procedimiento en cuestión de meses del trasplante. Aunque se ha descrito

cierto éxito en informes de casos posteriores, la tasa de mortalidad sigue siendo elevada y muchos pacientes no son trasplantados ya que están demasiado enfermos para sobrevivir al régimen de acondicionamiento previo al trasplante. El pequeño número de supervivientes a largo plazo descritos indican que la corrección de la deficiencia de la enzima en las células hematopoyéticas solas es suficiente para mejorar sustancialmente el estado clínico en esta enfermedad. Habitualmente se proporciona apoyo clínico a través de restricciones en la dieta en un intento de limitar la acumulación de lípidos no transportables y no catabolizables asociados con las manifestaciones agudas de la enfermedad qu conducen a la muerte.

Las opciones terapéuticas actuales para el fenotipo de CESD se centran en el tratamiento sintomático a través del control de la acumulación de lípidos a través de la dieta que excluye a los alimentos ricos en colesterol y triglicéridos y la supresión de la síntesis de colesterol y la producción de apolipoproteína B a través de la administración de medicamentos para bajar el colesterol (por ejemplo, las estatinas y colestiramina) . Aunque puede observase alguna mejoría clínica, las manifestaciones de la enfermedad subyacentes persisten y la progresión de la enfermedad persiste.

Se ha sugerido que el tratamiento de reemplazo enzimático con LAL recombinante puede ser una opción de tratamiento viable para la deficiencia de la lipasa ácida lisosomal y afecciones relacionadas (véase, Meyers et al (1985) Nutrition Res 5 (4) : 423-442; WO9811206; y Besley (1984) Clinical Genetics 26: 195-203) . Algunos estudios que utilizan un modelo de ratón de la deficiencia en LAL han demostrado la corrección de algunas anormalidades de ratones deficientes en LAL (LAL -/-) a través de la infusión de dosis altas (más de 1 miligramo por kilogramo de peso corporal) de LAL humana recombinante una vez cada 3 día (véase, por ejemplo, Grabowski en US 2007/0264249) . Estos estudios anteriores para corregir los defectos en ratones deficientes en LAL sugerían que se requerían cantidades relativamente altas y dosis frecuentes de la proteína LAL recombinante con el fin de corregir los fenotipos subyacentes. También es importante señalar que, a diferencia del modelo de rata LAL -/-descrito inicialmente por Yoshida y Kuriyama (1990) Laborator y Animal Science, vol 40, pág. 486-489, el modelo... [Seguir leyendo]

1. Lipasa ácida lisosomal (LAL) humana recombinante para utilizar en el tratamiento de un paciente humano que padece de una deficiencia en LAL mediante la administración al paciente humano, en la que la administración es suficiente para normalizar los niveles en suero de una transaminasa hepática de dicho paciente humano y para reducir el daño hepático en dicho paciente humano, y en el que la LAL humana recombinante es para la administración al paciente humano entre una vez cada 7 días y una vez cada 30 días.

2. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha transaminasa hepática se selecciona del grupo que consiste en una aspartato transaminasa (AST) sérica y una alanina transaminasa (ALT) .

3. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 2, en la que dicha transaminasa hepática es AST.

4. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 2, en la que dicha transaminasa hepática es ALT.

5. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para minimizar la hepatomegalia.

6. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para incrementar los niveles de hemoglobina en suero.

7. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para disminuir el tamaño del hígado.

8. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para disminuir los niveles de ferritina en suero.

9. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha LAL humana recombinante se administra una vez cada 7 días.

10. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha LAL humana recombinante se administra una vez cada 14 días.

11. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicho paciente humano padece la enfermedad de Wolman.

12. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicho paciente humano padece la enfermedad de depósitos de éster de colesterilo.

13. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que la LAL humana recombinante comprende al menos una manosa o manosa-6-fosfato.

14. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha cantidad de LAL humana recombinante suficiente para normalizar los niveles en suero de una transaminasa hepática es de aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal de dicho paciente humano.

15. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicho dicha administración es suficiente para conseguir una semivida (t1/2) de LAL que es inferior a 20 minutos.

16. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para conseguir una semivida (t1/2) de LAL de aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ó 17 minutos.

17. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para conseguir una Cmax de 200 ng/ml a 1500 ng/ml.

18. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para conseguir una Cmax de 200 ng/ml a 800 ng/ml.

19. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha LAL humana recombinante se administra por vía intravenosa.

20. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 19, en la que dicha administración es mediante infusión.

21. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 20, en la que la infusión es durante una a cuatro horas.

22. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicha administración es suficiente para reducir la linfadenopatía.

23. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, en la que dicho paciente humano tiene menos de 1 año de edad y dicha administración es suficiente para incrementar la velocidad de crecimiento de dicho paciente humano.

24. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 1, que comprende además la administración de un 10 segundo agente terapéutico.

25. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 24, en la que dicho segundo agente terapéutico es un fármaco que reduce el colesterol.

26. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 25, en la que dicho fármaco que reduce el colesterol es una estatina.

27. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 25, en la que dicho fármaco que reduce el colesterol

es ezetimibe. 20

28. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 24, en la que dicho segundo agente terapéutico es un inmunosupresor.

29. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 24, en la que dicho segundo agente terapéutico es 25 un antihistamínico.

30. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 29, en la que dicho antihistamínico es difenhidramina.

31. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 29 ó 30, en la que el antihistamínico se administra en una dosis de 1 mg a 5 mg por kg de peso corporal de dicho paciente humano.

32. LAL humana recombinante para utilizar, según la reivindicación 29 ó 30, en la que el antihistamínico se administra entre 20 y 90 minutos antes de la administración de LAL humana recombinante. 35

33. Utilización de una lipasa ácida lisosomal (LAL) humana recombinante en la fabricación de un medicamento para tratar un paciente humano que padece una deficiencia en LAL mediante la normalización de los niveles en suero de una transaminasa hepática de dicho paciente humano y la reducción del daño hepático en dicho paciente humano, en la que la LAL humana recombinante es para la administración al paciente humano entre una vez cada 7 días y una vez cada 30 días, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.