Uso del compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia.

La presente invención describe la aplicación del 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) para el tratamiento de la acondroplasia (enanismo).

La aplicación del 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) es capaz de reducir el nivel de fosforilación de las proteínas ERK1/2 que están anormalmente elevadas en la acondroplasia y causa los efectos característicos del enanismo. El efecto del 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) reduciendo la fosforilación de ERK1/2 está relacionado con la disminución de los efectos patológicos asociados a esta enfermedad.

Uso del compuesto 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (calcio dobesilato) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la acondroplasia.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe el empleo del 2,5- dihidroxibencenosulfonato de calcio para el tratamiento del enanismo congénito de tipo acondroplásico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Los condrocitos son las células del cartílago encargadas del desarrollo y crecimiento del hueso en los mamíferos. Numerosas moléculas como las hormonas, las citoquinas y los factores de crecimiento conducen a los condrocitos hacia una maduración y crecimiento normal lo que se traduce en un desarrollo adecuado de los huesos y una estatura normal. Dentro de estas moléculas se pueden destacar los factores de crecimiento transformantes (TGFs), las proteínas morfogenéticas del hueso (BMPs), factores de crecimiento derivados de insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs) y las interleuquina (ILs), entre otras, activan una secuencia de acciones que permiten el desarrollo normal del hueso (Holland and Mikos, 2003). La alteración de alguna de estas sustancias o más corrientemente, el malfuncionamiento de alguno de sus receptores, produce cambios en el patrón de osificación motivo que ocasionará un conjunto de patologías al que conocemos con el nombre de displasias óseas.

Uno de estos síndromes es la acondroplasia que es el tipo más común de enanismo. La acondroplasia está causada por una mutación en el gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos de tipo 3 (abreviado a partir de ahora como FGFR3).Este gen se localiza en el extremo distal del brazo corto del cromosoma 4 (4pl6.3).

Los estudios realizados en distintas poblaciones, han establecido que la mutación más frecuente es la sustitución de una glicina por una arginina en la posición 380 de la proteína (Gly380Arg) (Naski et al., 1996). Este cambio afecta de manera significativa al dominio transmembrana del receptor (Shiang et al., 1994; Rousseau et al., 1994). Esta sustitución que se observa en el 97% de los casos, no es la única, siendo relativamente habituales otras menos frecuentes como el cambio de una Gly 375 por Cys (Superti- Furga et al., 1995; Chen et al., 1999), la sustitución de la Gly 346 por Glu (Prinos et al., 1995), así como el reemplazamiento de la Lys 650 por Met en el caso de la forma más severa de acondroplasia (Iwata et al., 2000).

La consecuencia de estas alteraciones es una reducción sustancial de la longitud de los huesos, en especial de los más largos.

Los estudios que han sido realizados con animales de experimentación manipulados genéticamente demuestran que el papel del receptor FGFR3 es limitar el crecimiento de la placa ósea, limitando la proliferación de los condrocitos (Roach et al., 1995; Colvin et al., 1996; Goldfarb 1996; Burke et al., 1998). Este receptor es del grupo de los denominados receptores tirosin quinasas, es decir es un receptor que se dimeriza en presencia del FGF y que como consecuencia de dicha dimerización se autofosforilan sus residuos tirosina. Esta fosforilación promueve la propagación de una serie de señales intracelulares (Schlessinger et al., 2000; Hart et al., 2001).

Los problemas de crecimiento en la acondroplasia son la consecuencia del mal funcionamiento del receptor FGFR3 que lo que hace es enviar un número de señales al interior de la célula exagerado. Este hecho ocasiona que el equilibrio normal de proliferación y maduración sea inadecuado y como consecuencia de esto la placa ósea y el hueso en definitiva no crezca como debiera.

Un número elevado de los estudios que se han realizado hasta el momento están dirigidos a determinar las vias de señalización celular empleadas por el receptor FGFR3 activado para mediar sus efectos sobre la proliferación y diferenciación de condrocitos. Asi distintas investigaciones han identificado a la ruta de señalización de STATl como la via a través de la cual el receptor FGFR3 inhibe la proliferación de los condrocitos (Li et al., 1999; Sahni et al., 1999, 2001). La activación de STATl provoca el aumento de expresión del inhibidor de ciclo celular p21, bloqueándose de esta forma el crecimiento celular. Con respecto a la influencia del receptor FGFR3 en la diferenciación de los condrocitos existe aún una cierta controversia. Mientras algunos autores sostienen que la activación de FGFR3 acelera el proceso de diferenciación promoviendo el incremento de condrocitos hipertróficos (Minina et al., 2002; Dailey et al., 2003), otros plantean que la activación del receptor inhibe la diferenciación de condrocitos a través de la ruta de señalización celular de las MAP quinasas (Murakami et al., 2004). Además, también mediante esta cascada de señalización celular de las MAP quinasas, la activación constitutiva de FGFR3 provoca una menor sintesis de matriz extracelular, hecho que también influiria en la inhibición del crecimiento óseo (Yasoda et al., 2003).

Los estudios de estas vias alteradas en el caso de la acondroplasia se pueden estudiar en modelos animales pero sin duda resulta más preciso realizarlos en cultivos de condrocitos o bien en células de condrosarcoma de rata

transí ectados con el gen que codifica para el receptor FGFR3 tanto normal como acondroplásico, es decir con la forma mutada G380R (Rozenblatt-Rosen et al., 2001;

Monsonego-Ornan et al., 2000).

La acondroplasia es una enfermedad huérfana, tal vez en parte por la poca incidencia (un caso cada 25000 nacimientos), que ha hecho que no exista realmente un interés grande por el desarrollo de los fármacos que permitieran el tratamiento de esta patología. Las patentes sobre el tema son muy limitadas en número (hasta donde nosotros hemos podido encontrar). Existen patentes basadas en formulaciones cuyo fin principal es la intervención de la guanilato ciclasa b de los condrocitos acondroplásicos (US2003068313, US2004198665). En otros casos el aumento del crecimiento y de la reabsorción ósea se lleva a cabo por medio de compuestos con un núcleo de pirazilo (EP 15122401), por medio de la administración de piridoxal y sus derivados (ES2286933B1) y por medio de administración de dinucleótidos (ES2278519). Por último, también se ha encontrado que los péptidos natriuréticos son capaces de modificar la condición característica de la acondroplasia y otras patologías óseas (US2004138134, WO02074234).

En todos estos ejemplos se barajan tratamientos para la acondroplasia por medio de moléculas que nada tienen que ver con las descritas en la presente invención, ya que estructuralmente no están relacionadas.

Las patentes que toman como base el 2,5-

dihidroxibencenosulfonato de calcio, con sus derivados son numerosas, sirvan como ejemplo las patentes de referencia US20120015912A1 sobre el tratamiento de enfermedades oculares, la EP2208498A1 sobre el tratamiento de la

insuficiencia vascular crónica, la EP2589382A1 sobre el tratamiento de enfermedades renales, W02003004097A1 sobre el tratamiento de la disfunción eréctil, la EP2054051B1 sobre el tratamiento de keratosis actínica. 2,5- dihidroxibencenosulfonato de calcio, además se utiliza como medicamento en pomadas para el tratamiento de las hemorroides. Sin embargo, ninguna de las aproximaciones patentadas en la actualidad tiene como fin el tratamiento de la acondroplasia.

REFERENCIAS

Chen L, Adar R, Yang X, Monsonego EO, Li C, Hauschka PV, Yayon A, Deng CX. Receptor specificity of the fibroblast growth factor family. J Biol Chem. 1996; 271 (25) :15292-

7.

Dailey L, Laplantine E, Priore R, Basilico C. A network of transcriptional and signaling events is activated by FGF to induce chondrocyte growth arrest and differentiation. J Cell Biol. 2003; 161 ( 6):1053-66.

Gibson G, Lin DL, Roque M. Apoptosis of terminally differentiated chondrocytes in culture. Exp Cell Res. 1997; 233(2):372-82.

Holland TA, Mikos AG. Advances in drug delivery for articular cartilage. J. Control. Release. 2993; 86: 1-

14.

Iwata T, Chen L, Li C, Ovchinnikov DA, Behringer RR, Francomano CA, Deng CX. A neonatal lethal mutation in FGFR3 uncouples proliferation and differentiation of growth píate chondrocytes in embryos. Hum Mol Genet. 2000; 9(11) :1603-13.

Minina E, Kreschel C, Naski MC, Ornitz DM, Vortkamp A. Interaction of FGF, Ihh/Pthlh, and BMP signaling integrates chondrocyte proliferation and hypertrophic differentiation. Dev Cell. 2002; 3(3):439-49.

Monsonego-Ornan E, Adar R, Feferman T, Segev O, Yayon A. The transmembrane mutation G380R in fibroblast growth factor receptor 3 uncouples ligand-mediated receptor

activation from down-regulation. Mol Cell Biol. 2000; 20(2):516-22.

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1.- El uso de un compuesto con la estructura definida en la fórmula, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la acondroplasia:

OH HO

Formula

2.- El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto pueda ser el 2,5- dihidroxibencenosulfonato de calcio, tal y como se describe en la fórmula, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la acondroplasia.

3.- El uso, de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 donde dicho compuesto sea administrado en una cantidad suficiente para lograr concentraciones en el cartílago que varíen entre 10"7 a 100 g/litro.

4.- El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2 donde dicha administración implique la aplicación del compuesto descrito a través de un vehículo portador seleccionado de un grupo consistente en gotas de líquido, lavados con líquido, geles, ungüentos, sprays y liposomas.

5.- El uso,' de acuerdo con la reivindicación 4 donde dicha aplicación implique infusiones de este compuesto a dicho cartílago a través de un dispositivo seleccionado de un grupo consistente en sistemas de catéter-bomba, un dispositivo de liberación continua o selectiva.

6.- El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 donde dicha administración implique la administración sistémica de este compuesto, aplicando una suspensión líquido/líquido a través de gotas nasales o spray nasal o líquido nebulizado a las vías orales o nasofaríngeas de dicho sujeto, tal que una cantidad terapéuticamente efectiva del mencionado compuesto contacte con los tejidos afectados de dicho sujeto (cartílago) a través de la absorción sistémica y circulación.

7.- El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4 donde dicha administración sistémica de dicho compuesto sea

g

llevada a cabo administrando una forma oral de dicho compuesto, tal que una cantidad terapéuticamente activa de él contacte con el cartílago a través de la absorción sistémica y circulación.

8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4

donde dicha administración sistémica del mencionado

compuesto sea llevada a cabo, administrando una forma inyectable del mismo tal que una cantidad terapéuticamente

10 activa de él contacte con el cartílago a través de la

absorción sistémica y circulación.

9.- El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4

donde dicha administración sistémica del mencionado

15 compuesto sea llevada a cabo aplicando un supositorio del mencionado compuesto tal que una cantidad terapéuticamente activa de él contacte con el cartílago a través de la

absorción sistémica y circulación.