Terapias para el cáncer y composiciones farmacéuticas usadas en las mismas.

Una composición farmacéutica que comprende:

un oligonucleótido y

un agente quimioterapéutico,

en la que el oligonucleótido comprende la SEC ID Nº 1251, o el complemento de la misma.

Terapias para el cáncer y composiciones farmacéuticas usadas en las mismas Campo de la invención

La presente invención se refiere a terapias para el cáncer. En particular, la presente invención proporciona terapias para el cáncer combinadas que comprenden oligómeros y otro agente terapéutico.

Antecedentes de la invención

Los oncogenes se han convertido en el concepto central en el entendimiento de la biología del cáncer y pueden proporcionar dianas valiosas para fármacos terapéuticos. En muchos tipos de tumores humanos, incluyendo linfomas y leucemias, los oncogenes se sobreexpresan y pueden asociarse con la tumorigenicidad (Tsujimoto et al., Science 228:1440-1443 [1985]). Por ejemplo, se han descubierto niveles altos de expresión del gen bcl-2 humano en todos los linfomas con translocaciones cromosómicas t( 14; 18), incluyendo la mayoría de los linfomas foliculares de células B y muchos linfomas macrocíticos no Hodgkin. También se han encontrado altos niveles de expresión génica de bcl-2 en determinadas leucemias que no tienen la translocación cromosómica t( 14; 18), incluyendo la mayoría de los casos de leucemia linfocítica crónica aguda, muchas leucemias linfocíticas del tipo de célula pre-B, neuroblastomas, carcinomas nasofaríngeos, y muchos adenocarcinomas de próstata, mama y colon. Reed et al., Cáncer Res. 51:6529 [1991]; Yunis et al., New England J. Med. 320:1047; Campos et al., Blood 81:3091-3096 [1993]; McDonnell et al., Cáncer Res. 52:6940-6944 [1992); Lu et al., Int. J Cáncer 53:29-35 [1993]; Bonner et al., Lab Invest. 68:43A [1993], Otros oncogenes incluyen TGF-a, c-ki-ras, ras, her-2y c-myc.

La expresión génica, incluyendo la expresión de oncogenes, puede inhibirse mediante moléculas que interfieren con la función promotora. Por consiguiente, la expresión de los oncogenes puede inhibirse mediante oligonucleótidos monocatenarlos.

El tratamiento contra el cáncer incluye normalmente agentes quimioterapéuticos y a menudo radioterapia. En muchos casos, sin embargo, los tratamientos actuales no son eficaces o no curan el cáncer. Por consiguiente, hay una necesidad de tratamientos para el cáncer más efectivos.

Sumario de la invención

La invención se refiere a terapias combinadas para tratar el cáncer, en particular, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un ollgonucleótido y un agente quimioterapéutico, en las que el oligonucleótido comprende la SEC ID N°: 1251 o el complemento del mismo. Además, la invención se refiere a una composición para su uso en un método para tratar el cáncer.

Además se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto oligonucleotídico y un agente quimioterapéutico, en la que el compuesto oligonucleotídico es un oligómero que híbrida en condiciones fisiológicas con la SEC ID N°: 1249 o con complemento de la misma. En una realización, el agente de quimioterapia comprende un anti-metabolito. El anti-metabolito puede incluir metotrexato, 5-fluorouracilo, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 6- tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina o combinaciones de los mismos.

En otra realización, el agente quimioterapéutico comprende una antraciclina. La antraciclina puede comprender daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona o combinaciones de los mismos.

En otra realización más, el agente quimioterapéutico comprende un taxano. El taxano puede incluir paclitaxel, docetaxel, Taxotere, Taxol o combinaciones de los mismos.

En otra realización más, el agente quimioterapéutico comprende una camptotecina. La camptotecina puede incluir irinotecán, topotecán, etopósido, vincristina, vinblastina, vinorelbina, o combinaciones de los mismos.

En otra realización más, el agente quimioterapéutico comprende un inhibidor de EGFR. El inhibidor de EGFR puede incluir gefitinib, erlotinib, cetuximab o combinaciones de los mismos.

En otra realización más, el agente quimioterapéutico comprende una o más ¡nmunoterapias. Las ¡nmunoterapias pueden incluir rituximab, tositumomab, ibritumomab, bevacizumab o combinaciones de los mismos.

En una realización adicional, el agente quimioterapéutico comprende uno o más inhibidores de quinasas. El inhibidor de tirosina quinasa puede incluir mesilato de imatinib, lefunomida y midostaurina.

En una realización adicional, el agente quimioterapéutico comprende un cóctel que incluye una inmunoterapia, un agente alquilante, una antraciclina, una camptotecina y prednisona. La inmunoterapia puede incluir rituximab, el agente alquilante puede incluir ciclofosfamida, la antraciclina puede incluir doxorubicina y la camptotecina puede

incluir vincristina.

Además se describe que el oligómero puede comprender un oligómero que híbrida en condiciones fisiológicas con los nucleótidos 500-2026, 500-1525, 800-1225, 900-1125, 950-1075 o 970-1045 de la SEC ID N°: 1249 o el complemento de la misma. En otra realización más, el oligómero puede comprender la SEC ID N°: 1250, 1251 o los complementos de las mismas.

En otra realización, el oligómero incluye un oligómero adicional. El oligómero adicional puede incluir una cualquiera de las SEC ID N°: 1250-1253, 1267-1477, 2-281, 283-461, 463-935, 937-1080, 1082-1248 y los complementos de las mismas.

En otra realización más, los oligonucléotidos son de entre 15 y 35 pares de bases de longitud. En otra realización más, los oligonucléotidos tienen una estructura de fosforotioato.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el cáncer que incluye administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto oligonucleotídico y administrar al paciente una cantidad efectiva de un agente quimioterapéutico.

Una realización de este aspecto incluye agentes quimioterapéuticos que incluyen un cóctel que tiene Rituximab, Ciclofosfamida, una antraciclina, una camptotecina y Prednisona. En otra realización, el agente quimioterapéutico comprende rituximab. Otra realización incluye además administrar al paciente radioterapia. Otra realización incluye además extirpar tejido canceroso de un paciente.

En el presente documento se describe un compuesto oligonucleotídico que puede incluir cualquier oligómero que hibride en condiciones fisiológicas con la SEC ID N°: 1249, SEC ID N°: 936 o el complemento de las mismas. Otra realización incluye un oligómero que híbrida en condiciones fisiológicas con los nucleótidos 500-2026, 500-1525, 800-1225, 900-1125, 950-1075 o 970-1045 de SEC ID N°: 1249 o el complemento de la misma. Otra realización más incluye un oligómero seleccionado entre las SEC ID N°: 1250, 1251, 1252, 1253, 1267-1477, 2-281, 283-461, 463- 935, 937-1080,1082-1248 y los complementos de las mismas.

En otra realización, el método incluye además administrar un oligómero adicional. El oligómero adicional puede comprender una cualquiera de las SEC ID N°: 1250-1253,1267-1477, 2-281, 283-461, 463-935, 937-1080, 1082- 1248 y los complementos de las mismas.

En otra realización más, los oligonucléotidos son de entre 15 y 35 pares de bases de longitud. En otra realización más, los oligonucléotidos tienen una estructura de fosforotioato.

En un tercer aspecto, la invención proporciona la SEC ID N°: 1251 para su uso en un método para tratar el cáncer que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de un compuesto oligonucleotídico que incluye la SEC ID N°: 1251 y administrar al paciente una cantidad eficaz de rituximab.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el volumen tumoral medio de tumores en el modelo subcutáneo de carcinoma de próstata PC-3 GFP después de tratamiento con la SEC ID N°: 1251 y Taxotere.

La Figura 2 muestra el volumen tumoral final medio de tumores en el modelo subcutáneao de carcinoma de próstata PC-3 GFP después del tratamiento con la SEC ID N°: 1251 y Taxotere.

La Figura 3 muestra el aumento porcentual en el tamaño tumoral en xenoinjertos de PC-3 después del tratamiento con SEC ID N°: 1251 y Taxotere.

La Figura 4 muestra la respuesta de tumores PC-3 en ratones a PNT-100 liposomal y docetaxel.

La Figura 5 muestra la respuesta de tumores PC-3 en ratones a PNT-100 liposomal y docetaxel administrados mediante inyección i.v en embolada.

La Figura 6 muestra la respuesta de tumores PC-3 en ratones a PNT-100 liposomal y docetaxel administrados mediante inyección i.v. en embolada e infusión lenta.

La Figura 7 muestra la respuesta de xenoinjertos de Daudi a PNT-100 y rituximab.

La Figura 8 muestra una representación de Kaplan-Meier de la respuesta de los xenoinjertos de Daudi a PNT-100 y rituximab.

La Figura 9 muestra el... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

un oligonucleótido y un agente quimioterapéutico,

en la que el oligonucleótido comprende la SEC ID N° 1251, o el complemento de la misma.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que están comprendidos uno o más agentes inmunoterapéuticos.

3. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente quimioterapéutico comprende un taxano, una camptotecina, un antimetabolito, una antraciclina, un inhibidor de EGFR, un agente alquilante, un platino, una nitrosourea, un antibiótico, un inhibidor de Her2/neu, un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del proteasoma, una terapia hormonal, un inhibidor de aromatasa, un inhibidor de histona desacetilasa, un modulador de esfingolípidos, un inhibidor de cinasas o un oligómero.

4. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente inmunoterapéutico comprende rituximab, tositumomab, ibritumomab, bevacizumab, trastuzumab o combinaciones de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente quimioterapéutico comprende paclitaxel, docetaxel, irinotecán, topotecán, etopósido, vincristina, vinblastina, vinorelbina, 5-fluorouracilo, gemcitabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, cladribina, citarabina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, epirubicina, mitoxantrona, gefitinib, erlotinib, cetuximab, mesilato de imatinib, lefunomida, midostaurina, goserelina, bicalutamida, leuprolida, bortezomib, ciclofosfamida, metotrexato, cisplatino, carboplatino, SU11248, dacarbacina o combinaciones de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente quimioterapéutico comprende un cóctel que comprende una inmunoterapia, un agente alquilante, una antraciclina, una camptotecina y prednisona; o un cóctel que comprende rituximab, un agente alquilante, una antraciclina, una camptotecina y prednisona; o un cóctel que comprende rituximab, ciclofosfamida, una antraciclina, una camptotecina y prednisona; o un cóctel que comprende rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona; o un cóctel que comprende bicalutamida y acetato de leuprolida; o un cóctel que comprende docetaxel y prednisona; o un cóctel que comprende gemcitabina y docetaxel.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende además un oligonucleótido adicional que comprende un oligómero seleccionado entre el grupo que consiste en las SEQ ID N° 1250, 1252, 1253 o los complementos de las mismas.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que el oligonucleótido adicional comprende la SEC ID N° 1250.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la longitud del oligonucleótido es de 15 a 35 nucleótidos.

10. Una composición que comprende un oligonucleótido que comprende la SEC ID N° 1251 y rituximab.

11. Una composición que comprende un oligonucleótido que comprende la SEC ID N° 1251 y docetaxel.

12. Una composición que comprende un oligonucleótido que comprende la SEC ID N° 1251 y vincristina.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en un método para tratar el cáncer.

14. La composición para el uso de la reivindicación 13, en donde el método de tratamiento comprende: (a) administrar a un paciente una cantidad eficaz de un oligonucleótido que comprende la SEC ID N° 1251 o el complemento de la misma; y (b) administrar al paciente una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.

15. La composición para el uso de las reivindicaciones 13 o 14, en donde el tratamiento comprende además radioterapia o extirpar el tejido canceroso.

16. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en la que el medicamento comprende además un oligonucleótido adicional que comprende una cualquiera de las SEQ ID N° 1250, o 1252-1253.

17. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 13-16, en la que el cáncer se selecciona entre linfoma, leucemia, linfoma de células B folicular, linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica del tipo de células pre-B, neuroblastoma, carcinoma nasofaríngeo, adenocarcinoma de próstata, de mama o de colon y cáncer de próstata.

18. Un oligonucleotídico que comprende las SEC ID N° 1250 o 1251 y un agente quimioterapéutico que comprende rituximab, docetaxel y vincristina para su uso en el tratamiento de un cáncer.