Suplementación con ácido siálico materno.

Un método no terapéutico para proporcionar ácido siálico a una mujer,

que comprende administrar a la mujer un ácido siálico en forma de ácido n-acetilneuramínico o su precursor N-acetil-manosamina durante al menos una de las fases de embarazo y lactancia, en el que el ácido siálico proporciona un beneficio en el desarrollo del sistema nervioso y/o del cerebro de un feto o niño de la mujer.

Suplementación con ácido siálico materno

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención La invención se refiere a suplementos que contienen ácido siálico y al uso de tales suplementos para una mujer que puede resultar en beneficios para el desarrollo de un feto y/o niño.

Antecedentes de la técnica El rápido crecimiento y desarrollo de un feto o un niño exige una demanda significativa en el suministro materno de nutrientes. Véase, p. ej., Crawford et al., Eur. J. Pediatr. 1998; 157: 23-27. Los déficits de nutrientes tienen profundos 10 efectos sobre el crecimiento y el desarrollo estructural/funcional del feto o niño, en particular en el crecimiento y desarrollo del cerebro. El crecimiento del cerebro, incluyendo el número de células y la conectividad estructural y sináptica, alcanza su pico a las 26 semanas de gestación y continúa a un ritmo elevado durante todo el primer año de vida. Este período de crecimiento del cerebro es crítico, porque una vez que haya pasado el período, no puede ser reiniciado. Además, este período de crecimiento es particularmente importante en los bebés prematuros. Véase, p. ej., Crawford et al., Eur. J, Pediatr. 1998; 157: 23-27.

Numerosos estudios indican que los bebés alimentados con leche materna logran un mejor desarrollo cognitivo y alcanzan una puntuación más alta en pruebas de inteligencia que los bebés alimentados con biberón. Véase, p. ej., Mortensen et al, JAMA 2002; 287:2365-2371. Por ejemplo, se ha demostrado que el cociente intelectual (IQ) aumenta en los niños que recibieron una mayor duración de la lactancia materna, especialmente en recién nacidos de bajo peso al nacer. Véase, p. ej., Anderson et al, Am. J. Clin. Nutr. 1999; 70:525-535.

Lípidos complejos de gangliósidos, así como ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFAs) tales como el ácido docosahexaenoico (DHA) están presentes en la leche humana y han sido implicados en la mejora de la agudeza visual y la capacidad cognitiva en niños. Véase, p. ej., la Publicación Internacional Nº WO 2009/051502 A1 y Gibson, Lancet 1999; 354:1919-1920. Sin embargo, otros componentes de la leche materna pueden ser importan

tes para el crecimiento del cerebro y el desarrollo de un feto o niño. Estos factores tales como enzimas, hormonas, factores de crecimiento y ácido siálico, se encuentran en la leche humana y están típicamente poco representados en fórmulas infantiles. Véase, p. ej., McVeagh y Miller, J Paediatr. Child Health 1997; 33:281-286.

De los factores descritos anteriormente, el ácido siálico ha demostrado tener una presencia simultánea en cantidades significativas tanto en la leche humana como en el cerebro humano. Véase, p. ej., McVeagh y Miller, J. Paediatr.

Child Health 1997; 33: 281-286. Ácido siálico es una expresión genérica para los derivados N-u O-sustituidos de ácido neuramínico, un monosacárido con una cadena principal de nueve carbonos, que son un componente estructural y funcional de los gangliósidos. Véase, p. ej., Varki y Schauer (2009) en Essentials of Glycobiology. 2ª ed., Cold Spring Harbor Press. Cap. 14; y la Fig. 1. El ácido siálico más predominante que se encuentra en los mamíferos es el ácido N-acetilneuramínico (NANA) .

Se han descrito ciertos roles para el ácido siálico en el desarrollo y la patología de la enfermedad. Por ejemplo, la inactivación del gen que codifica una enzima de la biosíntesis del ácido siálico, uridina difosfo-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) 2-epimerasa/N-acetilmanosamina (MacNAc) quinasa (GNE/MNK) , se ha correlacionado con niveles reducidos de ácido siálico y el desarrollo de miopatía hereditaria de cuerpos de inclusión (HIBM) , un trastorno neuromuscular progresiva del adulto. Véase, p. ej., Galeano et al., J Clin. Invest. 2007; 117:1585-1594; Malicdan et al., Nature Med. 2009; 15:690-695; y Huizing y Krasnewich, Biochim. Biophys. Acta 2009; 1792:881-887. Además, se ha descrito que la inactivación del gen UDP-GlcNAc/MacNAc da lugar a una letalidad embrionaria temprana en ratones, lo que sugiere un rol para el gen UDP-GlcNAc/MacNAc en el desarrollo. Véase, p. ej., Schwarzkopf et al., PNAS 2002; 99:5267-5270. También se ha descrito el uso de ácido siálico para apoyar el sistema inmune y restablecer la salud del sistema nervioso central y periférico en los ancianos. Véanse, p. ej., las Solicitudes de Patente Europea 45 Nºs. 2116140 A1 y 2116139 A1. El documento US 20040265462 proporciona un suplemento nutricional que comprende una fórmula de leche para bebés con ácidos siálicos.

Una ingesta incrementada de una madre de algunos nutrientes (p. ej., ácido docosahexaenoico) puede beneficiar el desarrollo del cerebro del niño. Sin embargo, no ha habido evidencia de que sea inadecuada la cantidad de ácido siálico que produce una madre de forma natural. Tal como se muestra en los Ejemplos, la suplementación materna 50 con ácido siálico resultó claramente en beneficios para el desarrollo de un feto o de un niño, lo que sugiere que es

necesaria la suplementación materna con ácido siálico. La presente invención aborda esta necesidad proporcionando ácido siálico que se puede administrar a una mujer durante la preconcepción, embarazo/gestación y/o lactancia/posparto según se describe en esta memoria.

Mientras que la suplementación materna con NANA no se ha descrito previamente, Hedlund et al. (Mol. Cell. Biol.

2007; 27:4340-4346) informaron de la alimentación de otro ácido siálico, ácido N-glicolilneuramínico (Neu5Gc) , a ratones que carecen del gen para producir Neu5Gc. Los investigadores informaron que la alimentación de Neu5Gc a madres que carecen de este gen no transfiere Neu5Gc a cachorros que también carecen del gen. Además, se sabe que los mamíferos adultos sintetizan fácilmente niveles suficientes de ácido siálico y no existe una evidencia clara sobre si la madre suministra o no ácido siálico al feto a través de la unidad maternoplacental. Véase, p. ej., Briese et

al., Z. Geburtsh. Neonatol. 1999; 203:63-68.

La tasa de desarrollo más rápido del cerebro ("el crecimiento rápido del cerebro") se produce durante la gestación y se prolonga hasta al menos el final del primer año de vida. Como tal, la presente invención optimiza los beneficios para el desarrollo de suplementos maternos tales como el ácido siálico de un feto o un niño, proporcionando la suplementación durante este período crítico del desarrollo del cerebro.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida a composiciones y métodos para proporcionar ácido siálico a una mujer, que comprende la administración de ácido siálico a la mujer durante al menos una de las etapas de pre-concepción, embarazo y lactancia. En algunas realizaciones, el ácido siálico proporciona un beneficio de desarrollo a un feto o niño de la mujer. En algunas realizaciones, el ácido siálico es un ácido siálico libre. En algunas realizaciones, el ácido siálico se selecciona del grupo que consiste en: conjugados de oligosacáridos, conjugados de lípidos, conjugados de proteínas y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido siálico se selecciona del grupo que consiste en: 3'-sialil-lactosa, gangliósidos y glicomacropéptido de caseína. En algunas realizaciones, el ácido siálico está en forma de ácido n-acetilneuramínico.

En algunas realizaciones, el ácido siálico es un precursor de ácido siálico que se metaboliza en ácido siálico. En 25 algunas realizaciones, el precursor de ácido siálico se selecciona de N-acetilmanosamina.

En algunas realizaciones, el ácido siálico se administra durante el embarazo y la lactancia. En algunas realizaciones, el ácido siálico se administra durante la pre-concepción, el embarazo y la lactancia. En algunas realizaciones, el ácido siálico se administra durante aproximadamente los dos primeros años siguientes al nacimiento.

En algunas realizaciones, el beneficio del desarrollo es un crecimiento mejorado del sistema nervioso y/o el desarro

llo o el crecimiento del cerebro del feto o del niño. En algunas realizaciones, el beneficio del desarrollo es una mejora neurológica del cerebro. En algunas realizaciones, el beneficio de desarrollo se selecciona del grupo que consiste en: expresión y/o desarrollo incrementado de mielina madura, extensión potenciada de neuritas, niveles incrementados de proteína básica de mielina y desarrollo mejorado de la materia gris del cerebro. En algunas realizaciones, el beneficio del desarrollo es en la materia gris del cerebro.

En algunas realizaciones, el ácido siálico se administra a la mujer en una forma de dosificación. En algunas realizaciones, la forma de... [Seguir leyendo]

1. Un método no terapéutico para proporcionar ácido siálico a una mujer, que comprende administrar a la mujer un ácido siálico en forma de ácido n-acetilneuramínico o su precursor N-acetil-manosamina durante al menos una de las fases de embarazo y lactancia, en el que el ácido siálico proporciona un beneficio en el desarrollo del sistema nervioso y/o del cerebro de un feto o niño de la mujer.

2. El método de la reivindicación 1, en el que el ácido siálico es un ácido siálico libre.

3. El método de la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido siálico está en forma de ácido n-acetilneuramínico.

4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el ácido siálico o precursor se administra durante el periodo de tiempo durante el cual la mujer pretende quedar embarazada, el embarazo y la lactancia.

5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el ácido siálico o precursor se administra a la mujer durante los primeros dos años después del nacimiento del niño por parte de la mujer.

6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el beneficio en el desarrollo es una mejora neurológica del cerebro.

7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el beneficio en el desarrollo se selecciona del

grupo que consiste en una expresión incrementada y/o el desarrollo de mielina madura, una extensión potenciada de neuritas, niveles incrementados de proteína básica, un desarrollo potenciado de la materia gris del cerebro, y combinaciones de los mismos.

8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el beneficio en el desarrollo está en la materia gris del cerebro.

9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el ácido siálico se administra en una forma de dosificación.

10. El método de la reivindicación 9, en el que la forma de dosificación se selecciona del grupo que consiste en: suplemento nutricional, alimentos, formulación farmacéutica, bebida y combinaciones de los mismos.

11. El método de la reivindicación 9 ó 10, en el que la forma de dosificación contiene ácido siálico o precursor en una 25 cantidad de 0, 01% a 10% en peso de la forma de dosificación.

12. El método de la reivindicación 9 ó 10, en el que la forma de dosificación contiene ácido siálico o precursor en una cantidad de 10% a 90% en peso de la forma de dosificación.

13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que el ácido siálico o precursor se administra en una cantidad de 5 mg/kg/día a 200 mg/kg/día del peso corporal de la mujer.

14. El método de la reivindicación 13, en el que el ácido siálico se administra en una cantidad de 25 mg/kg/día a 100 mg/kg/día del peso corporal de la mujer.

15. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el ácido siálico o precursor se administra en una cantidad de 20 mg/kg/día a 4000 mg/kg/día.

16. El método de la reivindicación 15, en el que el ácido siálico o precursor se administra en una cantidad de 200 35 mg/kg/día a 2000 mg/kg/día.

17. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, que comprende, además, administrar a la mujer uno o más ácidos grasos poliinsaturados, calcio, ácido fólico, vitamina E, tocotrienoles, vitamina D, magnesio, fósforo, vitamina K, hierro, vitamina B12, niacina, tiamina, riboflavina, biotina, vitamina B6, e isoflavonas, zinc, ácido pantoténico, triglicéridos de cadena media, cobre, manganeso, magnesio, vitamina A, colina, vitamina C, yodo, selenio, prebióticos, probióticos, beta-caroteno, luteína, licopeno, alfa-caroteno, zeaxantina, beta-criptoxantina, caroteno gamma, jengibre y triptófano.