Salinosporamides y sus métodos de uso.

Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura del compuesto (V):

**Fórmula**

donde la composición farmacéutica contiene además sacarosa.

Salinosporamides y sus métodos de uso

La invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (V) y sacarosa.

Y.

Antecedentes

Las enfermedades neoplásicas, caracterizadas por la proliferación de las células que no están sujetas al control normal del ciclo celular, son una causa importante de muerte en los seres humanos. La experiencia clínica en quimioterapia antineoplásica ha demostrado que son deseables nuevos y más eficaces fármacos citotóxicos para tratar estas enfermedades. De hecho, el uso de antineoplásicos ha aumentado debido a la identificación de nuevas neoplasias y tipos de células cancerosas con metástasis en diferentes áreas y debido a la efectividad de los protocolos de tratamiento antineoplásico como tratamiento médico primario y complementario para el cáncer.

Puesto que los antineoplásicos son citotóxicos (tóxicos para las células) no sólo interfieren con la multiplicación de las células tumorales sino también de las células normales. Los antineoplásicos tienen más efecto sobre las células tumorales que sobre las células normales debido a su rápida multiplicación. Por lo tanto, las células del tejido normal que son afectadas por los antineoplásicos son células que están dividiéndose rápidamente, como la médula ósea (se ve en los bajos recuentos sanguíneos), los folículos pilosos (se ve a través de la pérdida de cabello) y el epitelio de la mucosa Gl (explica las náuseas, los vómitos, la pérdida de apetito y la diarrea). En general, los antineoplásicos tienen los índices terapéuticos más bajos de cualquier clase de fármacos utilizada en los seres humanos y por consiguiente son considerablemente tóxicos y potencialmente mortales. Ciertos antineoplásicos utilizados comúnmente tienen toxicidades agudas y exclusivas para tejidos específicos. Por ejemplo, los alcaloides de la vinca poseen una significativa toxicidad específica para tejidos nerviosos, mientras que la adriamicina tiene toxicidad específica para el tejido cardíaco y la bleomicina para el tejido pulmonar.

Robert H. Feling et al, Angew. Chem Int. Ed. 2003, 42 (3), páginas 355-357 da a conocer Salinosporamide A e indica que este compuesto tiene una potente citotoxicidad in vitro contra células de carcinoma de colon humano, células de cáncer de pulmón no microcítico, células cancerosas del SNC, células de melanoma y células de cáncer de mama.

William Fenical et al, Pharmaceutical News, 2002, 9, páginas 480-494 da a conocer Salinosporamide Ay afirma que Salinosporamide A es un inhibidor autenticado del proteasoma intracelulary es dirigido al tratamiento del cáncer.

WO 2005/002572 es citable contra la invención reivindicada según 54(3) de EPC. WO 2005/002572 da a conocer compuestos de fórmula I:

e indica que estos compuestos se pueden usar como antibióticos, antineoplásicos o antiinflamatorios.

WO 2004/071382 es citable contra la invención reivindicada en el apartado 3 del artículo 54 de EPC y describe compuestos de fórmula I:

ci

n

Formula I

o

WO 2004/071382 indica que estos compuestos pueden ser útiles para el tratamiento del cáncer.

Por lo tanto, existe una necesidad continua de antineoplásicos que sean eficaces para inhibir la proliferación de células hiperproliferativas y que tengan simultáneamente valores de CI50 menores que los valores encontrados para 5 los antineoplásicos actuales, dando por resultado una marcada disminución de los efectos secundarios potencialmente graves.

Resumen de la invención

La presente divulgación se basa en el descubrimiento de que determinados productos de la fermentación de las cepas CNB392 y CNB476 de un actinomiceto marino son eficaces inhibidores de células de mamífero 10 hiperproliferativas. Las cepas CNB392 y CNB476 se encuentran dentro de la familia Micromonosporaceae y el epíteto genérico Salinospora se ha propuesto para este grupo marino estricto. Los productos de la reacción producidos por esta cepa se clasifican como salinosporamides y son especialmente ventajosos en el tratamiento de trastornos neoplásicos debido a su bajo peso molecular, bajos valores de CI50, alta potencia farmacéutica y selectividad por las células cancerosas sobre los hongos.

En una realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura (V):

Cl

V

donde la composición farmacéutica contiene además sacarosa.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (II):

Ri a R3 son cada uno independientemente -H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tioalquilo, tioalquilo sustituido, hidroxi, halógeno, amino, amido, carboxilo, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida o sulfurilo;

Cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido;

E1 a E4 son cada uno independientemente -O, -NR5 o -S, donde R5 es -H o C1-C6 alquilo; y x es 0 a 8.

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (III):

R1 a R3 son cada uno independientemente -H, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tioalquilo, tioalquilo sustituido, hidroxi, halógeno, amino, amido, carboxilo, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida o sulfurilo,

cada R4 es independientemente alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,

E1 a E4 son cada uno independientemente -O, -NR5 o -S, donde R5 es -H o C1-C6 alquilo, y x es 0 a 8.

Aún en otra realización de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (IV):

ci

IV

En otra realización de la invención, se proporcionan compuestos que tienen la estructura (V):

La presente divulgación describe artículos de fabricación que incluyen el material de empaque y una composición 5 farmacéutica de la invención contenida en el material de empaque, donde el material de empaque presenta una rotulación que indica que la composición farmacéutica se puede utilizar para el tratamiento de un trastorno proliferativo de células de mamífero elegido entre adenocarcinoma pancreático, neoplasia del sistema nervioso central, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma óseo, neoplasia de cabeza, neoplasia de cuello, neoplasia gástrica, neoplasia de tiroides, neoplasia de estómago, mieloma, neoplasia de vejiga, neoplasia neuroendocrina, neoplasia 10 que acompaña un linfoma no hodgkiniano y neoplasia que acompaña la enfermedad de Hodgkin.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden usar en métodos para tratar un trastorno proliferativo de células de mamífero. Dicho método se puede llevar a cabo por ejemplo mediante la administración de una composición farmacéutica de la invención a un sujeto que la necesita.

La presente divulgación proporciona métodos para producir un compuesto de estructura V. Dicho método se puede

llevar a cabo, por ejemplo, cultivando cepas CNB392 (ATCC #______) o CNB476 (ATCC PTA-5275) de Salinospora

sp. y aislando del cultivo un compuesto de estructura V.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa la estructura química de un compuesto ejemplar de la invención, Salinosporamide A, con la estereoquímica relativa.

La figura 2 representa un árbol filogenético que ilustra la filogenia de "Salinospora".

La figura 3 representa la estructura química del Etopósido, un antineoplásico para el tratamiento contra

varios tipos de cáncer humanos.

La figura 4 compara la actividad citotóxica y las curvas de respuesta a la dosis de Salinosporamide A y Etopósido.

La figura 5 es un diagrama de bloques que... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la estructura del compuesto (V):

donde la composición farmacéutica contiene además sacarosa.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde la composición farmacéutica está en forma de una solución inyectable estéril o un sólido.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la solución inyectable estéril es una solución inyectable estéril acuosa.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la composición farmacéutica

contiene además otro agente.

5. Una composición farmacéutica como la definida en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para usar en el tratamiento de un trastorno proliferativo de células de mamífero, donde el trastorno se elige del grupo que consiste en adenocarcinoma pancreático, neoplasia del sistema nervioso central, sarcoma de tejidos blandos, sarcoma óseo,

neoplasia de cabeza, neoplasia de cuello, neoplasia gástrica, neoplasia de tiroides, neoplasia de estómago, mieloma, neoplasia de vejiga, neoplasia neuroendocrina, neoplasia que acompaña un linfoma no hodgkiniano y neoplasia que acompaña la enfermedad de Hodgkin.

6. Una composición farmacéutica para usar de acuerdo con la reivindicación 5, en la que la célula de mamífero es una célula humana.