Profármacos de cannabidiol, composiciones que comprenden los profármacos de cannabidiol y métodos de uso de los mismos.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

Profármacos de cannabidiol, composiciones que comprenden los profármacos de cannabidiol y métodos de uso de los mismos 5

Campo En el presente documento se describen agentes farmacéuticamente activos (por ejemplo, profármacos de cannabidiol) adecuados para administración local y sistémica a un mamífero, que incluye administración transdérmica sistémica y administración tópica; composiciones para administrar agentes farmacéuticamente activos tanto sistémicamente como localmente; y el uso de tales composiciones en el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos, además de mejorar el aspecto cosmético.

Antecedentes Se ha reconocido bien la utilidad clínica de los cannabinoides, que incluyen el cannabidiol ("CBD") , para proporcionar analgesia y neuroprotección, reducir la inflamación, ayudar a aliviar las náuseas y emesis, además de tratar epilepsia, trastornos de ansiedad y glaucoma. Además, también es muy sabido que el cannabidiol carece de los efectos psicoactivos observados en muchos de los otros cannabinoides, que incluyen el Δ9-tetrahidrocannabinol, que está actualmente disponible en una dosificación oral, comercializado bajo el nombre comercial Marinol®.

El dolor es el síntoma del que se ha informado con mayor frecuencia y es un problema clínico común que afronta el profesional clínico. Millones de personas en los EE.UU. padecen dolor intenso que, según numerosos informes recientes, se tratan insuficientemente crónicamente o se trata inapropiadamente. Similarmente, millones de personas padecen náuseas intensas y/o emesis frecuentes. Además, demasiado frecuentemente, muchos pacientes que padecen dolor crónico, tratado insuficientemente o no retraíble también padecen falta de apetito, náuseas y/o emesis frecuente, de forma que un paciente es incapaz de recibir dosis terapéuticas eficaces de medicaciones orales para el dolor, agravando así su dolor. Los cannabinoides, que incluyen el cannabidiol, son eficaces en aliviar el dolor. Además, los cannabinoides, que incluye el cannabidiol, pueden reducir las náuseas y vómitos de un paciente, independiente de cualquier alivio del dolor conseguido. Así, los cannabinoides son particularmente útiles en pacientes que experimentan náuseas y vómitos secundariamente a un dolor no tratado o tratado insuficientemente.

Un porcentaje notable de la población de EE.UU. cumple los criterios de diagnóstico para los trastornos por uso de alcohol ("TUA") . El consumo de excesivas cantidades de alcohol produce una compleja matriz de efectos farmacológicos que afectan directamente la capacidad para tratar la afección. Estos efectos afectan directamente el cerebro e incluyen neurodegeneración progresiva, función ejecutiva alterada y dependencia que conduce a efectos negativos inducidos por la privación. Se sabe que los cannabinoides, que incluyen el cannabidiol, tienen efectos neuroprotectores, ansiolíticos y anticonvulsivos, que pueden ser eficaces en prevenir el daño adicional al cerebro en personas con TUA, a la vez que disminuyen simultáneamente la frecuencia de recaídas.

La distonía es un trastorno del movimiento neurológico, con muchas causas conocidas, y se caracteriza por contracciones musculares continuas involuntarias causando torsión y movimientos repetitivos o posturas anormales. Se ha mostrado que los cannabinoides reducen los síntomas de contracciones musculares que caracterizan este 45 trastorno.

La patología etiológica de muchas enfermedades se refiere a los procesos inflamatorios producidos por el sistema inmunitario de un individuo. La inflamación puede resultar de (1) una inmunorrespuesta de otro modo apropiada a un traumatismo externo, tal como hinchazón del cerebro secundaria a una lesión de cabeza cerrada; (2) una inmunorrespuesta hiperactiva tal como con una reacción alérgica o dermatitis; o (3) una auto-inmunorrespuesta inapropiada tal como aquella que causa ciertas formas de esclerosis múltiple, trastornos intestinales inflamatorios y artritis. Independientemente de la causa subyacente de la inflamación, es terapéuticamente deseable bajo estas circunstancias regular el sistema inmunitario y reducir la respuesta inflamatoria. Se ha mostrado que los cannabinoides regulan diversas etapas en la respuesta inmunitaria y podrían mostrar algún beneficio terapéutico en 55 el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias tales como artritis psoriásica.

La artritis reumatoide afecta a aproximadamente el 0, 5-1 % de la población de los Estados Unidos, y las enfermedades autoinmunitarias afectan en general a más de 20 millones de estadounidenses. El dolor asociado a la artritis reumatoide puede ser frecuentemente incapacitante. Se ha encontrado que los cannabinoides son útiles como tratamiento auxiliar para la artritis reumatoide y dolor de articulaciones secundario a otras enfermedades autoinmunitarias, tales como enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.

Además de los beneficios terapéuticos anteriormente tratados, los cannabinoides, el cannabidiol y los profármacos de cannabidiol presentan varios beneficios farmacológicos que incluyen, pero no se limitan a, efectos 65 antiinflamatorios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotectores, antineoplásicos e inmunomoduladores.

Dados estos beneficios terapéuticos sistémicos, sería ventajoso desarrollar una composición en la que el cannabidiol se administrara para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en un paciente. Desafortunadamente, al igual que con otros cannabinoides, el cannabidiol experimenta un considerable metabolismo de primer paso cuando se absorbe del intestino humano después de la administración por vía oral. Además, la biodisponibilidad oral de cualquier producto se reduce adicionalmente cuando un paciente padece náuseas o emesis, ya que tanto evitan tomar su medicación oral como la forma de dosificación oral no permanece en el tubo GI durante una cantidad suficiente de tiempo para lograr una dosis terapéutica.

Por tanto, en vista de lo anterior, se desearía administrar cantidades terapéuticamente eficaces de cannabidiol a un mamífero en necesidad del mismo para el tratamiento de una o más afecciones médicas, tales como dolor, náuseas o estimulación del apetito, por una vía de administración que no depende de la absorción del tubo gastrointestinal del mamífero y no sujetas a metabolismo de primer paso tras la absorción del tubo gastrointestinal. Una vía de administración no oral para la administración sistémica de cannabidiol es la transdérmica.

Desafortunadamente, debido a su naturaleza altamente hidrófoba, el cannabidiol se absorbe malamente a través de las membranas tales como la piel de un mamífero, tal como un ser humano. Por tanto, se ha limitado sustancialmente el éxito de administrar por vía transdérmica cantidades terapéuticamente eficaces de cannabidiol a un mamífero en necesidad de tal tratamiento dentro de un marco de tiempo razonable y sobre un área superficial adecuada.

Sin embargo, la epidermis y la dermis de muchos mamíferos, tales como los seres humanos y las cobayas, contienen enzimas que pueden metabolizar agentes farmacéuticos activos que pasan a través del estrato córneo. El proceso metabólico que se produce en la piel de los mamíferos, tales como los seres humanos, puede utilizarse para administrar cantidades farmacéuticamente eficaces de cannabidiol a la circulación sistémica de un mamífero en necesidad del mismo. En el presente documento se describen profármacos de cannabidiol que pueden administrarse por vía transdérmica a un mamífero, tal como un ser humano, de manera que el producto metabólico resultante del metabolismo en la piel sea el cannabidiol que está sistémicamente disponible para el tratamiento de una afección médica tal como dolor, náuseas o estimulación del apetito. En el presente documento también se describen composiciones que comprenden profármacos de cannabidiol adecuados para la administración transdérmica a un mamífero en necesidad del mismo y métodos de uso de profármacos de cannabidiol.

Por tanto, un avance significativo en la materia se produciría con el desarrollo de un profármaco de cannabidiol capaz de administración transdérmica; composiciones adecuadas para la administración transdérmica que comprenden profármacos de cannabidiol; y métodos de uso de profármacos de cannabidiol por lo que el producto metabólico resultante fuera cannabidiol que está localmente o sistémicamente disponible para un mamífero en una cantidad terapéuticamente eficaz.

Además, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse sistémicamente por otros medios, que incluyen: oral, bucal, sublingual, inyección, rectal,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

2. Una composición farmacéutica que comprende: 5

(a) un compuesto como se describe en la reivindicación 1; y

(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el

tratamiento de una afección médica en un mamífero, en donde la afección médica está seleccionada del grupo que consiste en: náuseas, vómitos, emesis, dolor, síndrome consuntivo, deterioro progresivo por VIH, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, trastornos por el uso de alcohol, distonía, esclerosis múltiple, trastornos intestinales inflamatorios, artritis, dermatitis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, efectos antiinflamatorios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotectores, antineoplásicos, inmunomoduladores, dolor

neuropático periférico, dolor neuropático asociado a neuralgia posherpética, neuropatía diabética, zóster, quemaduras, queratosis actínica, llagas y úlceras de la cavidad bucal, dolor post-episiotomía, psoriasis, prurito, dermatitis de contacto, eccema, dermatitis herpetiforme bullosa, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, pénfigo, eritema multiforme grave (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson) , dermatitis seborreica, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinosis, dolor de articulaciones secundario a dismenorrea, fibromialgia, dolor musculoesquelético, complicaciones neuropáticas-posoperatorias, polimiositis, tenosinovitis no específica aguda, bursitis, epicondilitis, osteoartritis postraumática, sinovitis, artritis reumatoide juvenil e inhibición del crecimiento de pelo.

4. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 3, en el que dicho compuesto se administra tanto 25 por vía transdérmica como por vía tópica.

5. El uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento que comprende las etapas de:

(a) combinar un compuesto de la reivindicación 1 con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica;

(b) crear una forma de dosificación adecuada para administración a un mamífero de la composición farmacéutica; y

(c) administrar la forma de dosificación a un mamífero. 35

6. El uso de la reivindicación 5, en el que el compuesto se administra por una vía seleccionada del grupo que consiste en: transdérmica, tópica, oral, bucal, sublingual, intravenosa, intramuscular, vaginal, rectal, ocular, nasal y folicular.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que es

8. El compuesto de la reivindicación 1, que es

9. El compuesto de la reivindicación 1, que es

10. El compuesto de la reivindicación 1, que es

11. El compuesto de la reivindicación 1, que es

12. El compuesto de la reivindicación 1, que es

13. El compuesto de la reivindicación 1, que es

14. El compuesto de la reivindicación 1, que es

15. El compuesto de la reivindicación 1, que es

16. El compuesto de la reivindicación 1, que es

17. El compuesto de la reivindicación 1, que es

18. El compuesto de la reivindicación 1, que es

19. El compuesto de la reivindicación 1, que es

20. El compuesto de la reivindicación 1, que es

21. El compuesto de la reivindicación 1, que es

22. El compuesto de la reivindicación 1, que es

23. El compuesto de la reivindicación 1, que es

24. El compuesto de la reivindicación 1, que es

25. El compuesto de la reivindicación 1, que es

Figura 1. Perfil de permeación representativo del cannabidiol (n=3) y ALL00105 (n=4) en la formulación de gel

Figura 2. Perfil de permeación representativo del cannabidiol (n=2) y ALL00105 (n=2) en la formulación de gel

Figura 3. Disposición en la piel de cannabidiol (n=3) y ALL00101 (n=3) en propilenglicol

Figura 4. Disposición en la piel de cannabidiol (n=4) y ALL00102 (n=4) en propilenglicol

Figura 5. Perfil de permeación representativo de CBD (n=3) , ALL00131 (n=3) , ALL00132 (n=2) y ALL00140 (n=3) en una solución donante 90:8:2 de PG:H2O:IPM con fluido receptor 60/40 de Hanks/PEG 400

Figura 6. Perfil de permeación representativo de CBD (n=3) , ALL00105 (n=1) , ALL00145 (n=3) y ALL00147 (n=2) en una solución donante 90:8:2 de PG:H2O:IPM con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %

Figura 7. Perfil de permeación representativo de CBD (n=2) , ALL00101 (n=2) , ALL00146 (n=2) y ALL00148 (n=3) en la formulación de gel con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %

Figura 8. Disposición en la piel de CBD (n=3) , ALL00131 (n=3) , ALL00132 (n=2) y ALL00140 (n=3) en una solución donante 90:8:2 de PG:H2O:IPM con fluido receptor 60/40 de Hanks/PEG 400

Figura 9. Disposición en la piel de CBD (n=3) , ALL00137 (n=3) , ALL00142 (n=3) y ALL00143 (n=3) en una solución donante 90:8:2 de PG:H2O:IPM con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %

Figura 11. Disposición en la piel de CBD (n=2) , ALL00101 (n=2) , ALL00146 (n=2) y ALL00148 (n=3) en la formulación de gel con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %

Figura 13. Disposición en la piel de CBD (n=2) , ALL00146 (n=3) y ALL00150 (n=3) en la formulación de gel con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %

Figura 15. Perfil de permeación representativo de CBD (n=1) , ALL00147 (n=1) y ALL00149 (n=1) en la formulación de gel con fluido receptor de PEG 400 acuoso al 40 %