Profármacos de tetrahidrocannabinol, composiciones que comprenden profármacos de tetrahidrocannabinol y métodos para uso de los mismos.

Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en un éster pegilado,

un éster hidroxilado, un éster hidroxilado ramificado y un éster pegilado mixto del ácido oxálico.

Profármacos de tetrahidrocannabinol, composiciones que comprenden profármacos de tetrahidrocannabinol y métodos para uso de los mismos

Campo

En el presente documento se describen agentes farmacéuticamente activos adecuados para uso farmacéutico tal como administración transdérmica a un mamífero, composiciones para administración transdérmica de agentes farmacéuticamente activos y tales composiciones para uso en el tratamiento de enfermedades y trastornos.

Antecedentes

El dolor es el síntoma más frecuente informado y es un problema clínico común que se enfrenta al profesional médico. Millones de personas en Estados Unidos padecen dolor severo que, de acuerdo con numerosos informes recientes, se trata poco o se dirige de forma inapropiada de forma crónica. Del mismo modo, millones de personas también padecen náuseas y/o vómitos frecuentes. Por otra parte, con demasiada frecuencia, muchos pacientes que padecen dolor crónico, poco tratado o dolor incapacitante, también padecen falta de apetito, náuseas y/o vómitos frecuentes, de tal manera que un paciente no puede recibir dosis terapéuticas eficaces de medicamentos para el dolor por vía oral, con lo que su dolor empeora.

Se ha reconocido bien la utilidad clínica de los cannabinoides, incluyendo el A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC), para proporcionar analgesia, para ayudar a aliviar náuseas y vómitos, así como para estimular el apetito.

Un "síndrome de debilitamiento" generalmente describe un síndrome clínico en el que un individuo ha perdido más de un 10 % de su peso corporal en ausencia de infecciones activas o cualquier otra causa identificable de pérdida de peso. La pérdida de peso que se ejemplifica en un síndrome de debilitamiento puede ser el resultado de mala absorción, diarrea, reducción de la ingesta de alimentos o metabolismo alterado. Aunque el síndrome de debilitamiento puede presentar enfermedades y afecciones de forma secundaria, con frecuencia se desarrolla como una afección comórbida, secundaria a la quimioterapia y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (también conocido como debilitamiento por VIH). Los cannabinoides, tales como A9-THC, son eficaces en el tratamiento y alivio de los síndromes de debilitamiento, que incluyen, pero no se limitan a debilitamiento por VIH y debilitamiento inducido por quimioterapia. De hecho, A9-THC está disponible en la actualidad en una forma de dosificación oral, comercializada con el nombre comercial Marinol®, para tratar esta indicación.

La anorexia es una sensación de supresión del apetito. En los casos graves, una persona con anorexia puede experimentar una pérdida clínicamente significativa del peso corporal. La anorexia puede aparecer como un síntoma secundario a muchos trastornos, incluyendo depresión severa, cáncer, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, demencia, síndrome de la arteria mesentérica superior e insuficiencia renal crónica. La anorexia también puede resultar del uso de ciertos fármacos, en particular estimulantes y narcóticos tales como cocaína y heroína. La anorexia nerviosa, es un tipo específico de anorexia, que es un trastorno psiquiátrico, que describe un trastorno de la alimentación, que se caracteriza por bajo peso corporal y distorsión de la imagen corporal, con un miedo obsesivo a aumentar de peso. La administración de A9-THC puede aumentar el apetito de las personas que padecen anorexia que ha dado como resultado la pérdida clínicamente significativa de peso, incluyendo individuos que padecen de anorexia nerviosa, así como individuos con anorexia secundaria a cualquier otro diagnóstico o uso de fármacos.

Un porcentaje notable de la población de Estados Unidos cumple los criterios de diagnóstico para los trastornos por consumo de alcohol ("AUD"). El consumo de cantidades excesivas de alcohol da como resultado un conjunto de efectos farmacológicos complejo que influye directamente en la capacidad de tratar la afección. Estos efectos influyen directamente en el cerebro e incluyen neurodegeneración progresiva, deterioro de la función ejecutiva y dependencia que conduce a efectos negativos inducidos por la abstinencia. Se sabe que los cannabinoides, incluyendo A9-THC y profármacos de A9-THC tienen efectos neuroprotectores, ansiolíticos y anticonvulsivos, que pueden ser eficaces en la prevención del daño cerebral adicional en las personas con AUD, a la vez que disminuyen de forma simultánea la frecuencia de las recaídas.

La distonía es un trastorno neurológico del movimiento, con muchas causas conocidas, y se caracteriza por contracciones musculares continuas involuntarias que causan torsión y movimientos repetitivos o posturas anómalas. Se ha demostrado que los cannabinoides reducen los síntomas de contracciones musculares que caracterizan a este trastorno.

La patología etiológica de muchas enfermedades se refiere a los procesos inflamatorios causados por el sistema inmune de un individuo. La inflamación puede ser el resultado de (1) una respuesta inmune de otra forma apropiada a un traumatismo externo, tal como edema cerebral secundario a una lesión craneal cerrado; (2) una respuesta inmunitaria hiperactiva tal como con una reacción alérgica o dermatitis; o (3) una autorrespuesta inmune inapropiada, tal como la que causa ciertas formas de esclerosis múltiple, trastornos inflamatorios del intestino y artritis. Independientemente de la causa subyacente de la inflamación, en estas circunstancias es terapéuticamente

deseable regular el sistema inmune y disminuir la respuesta inflamatoria. Se ha demostrado que los cannabinoides regulan diversas etapas de la respuesta inmune y han mostrado algún beneficio terapéutico en el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias tales como dermatitis y psoriasis.

La artritis reumatoide afecta a aproximadamente un 0,5-1 % de la población de Estados Unidos, y las enfermedades autoinmunes en general afectan a más de 20 millones de americanos. El dolor asociado a la artritis reumatoide a menudo puede ser incapacitante. Se ha encontrado que los cannabinoides, tales como A9-THC, son útiles como tratamiento complementario para la artritis reumatoide y dolor de articulaciones secundario a otras enfermedades autoinmunes, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.

Los adictos crónicos al cannabis pueden desarrollar dependencia y pueden experimentar síntomas de abstinencia cuando intentan dejar de usar el medicamento. En el presente documento, la dependencia y la abstinencia del cannabis se denominan de forma colectiva trastornos por consumo de cannabis. Con experiencia en la materia se sabe que los cannabinoides, incluyendo A9-THC, son útiles en el tratamiento de los trastornos por consumo de cannabis.

Además de los beneficios terapéuticos analizados anteriormente, los cannabinoides tales como A9-THC, y profármacos de A9-THC, ofrecen diversos de beneficios farmacológicos, que incluyen, pero no se limitan a, efectos antiinflamatorios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotectores, terapia de sustitución por abuso de marihuana e inmunomoduladores.

Teniendo en cuenta el beneficio terapéutico, sería ventajoso desarrollar una composición en la que A9-THC se administre de forma sistémica para conseguir una dosis terapéuticamente eficaz. Desafortunadamente, al igual que con los otros cannabinoides, A9-THC experimenta un metabolismo sustancial de primer paso cuando se absorbe en el intestino humano después de la administración oral. Además, la biodisponibilidad oral de cualquier producto que contiene A9-THC está más disminuida cuando un paciente padece náuseas o vómitos, ya que evitan ya sea la ingesta de su medicación oral o la forma de dosificación oral no permanece en su tracto gastrointestinal durante un tiempo suficiente para conseguir una dosis terapéutica. Además, debido a su naturaleza altamente hidrófoba, A9- THC se absorbe pobremente a través de membranas tales como la piel de un mamífero, tal como un ser humano. Por lo tanto, se ha limitado sustancialmente el éxito de la administración transdérmica de cantidades terapéuticamente eficaces de A9-THC a un mamífero con necesidad de tal tratamiento dentro de un marco de tiempo razonable y sobre un área de superficie adecuada.

Por lo tanto, en vista de lo mencionado anteriormente, sería deseable suministrar cantidades terapéuticamente eficaces de A9-THC a un mamífero con necesidad del mismo para el tratamiento de una o más afecciones médicas, tales como dolor, náuseas o estimulación del apetito, por una vía de administración que no dependa de la absorción desde el tracto gastrointestinal del mamífero y no sujeta a metabolismo de primer paso después de la absorción... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en un éster pegilado, un éster hidroxilado, un éster hidroxilado ramificado y un éster pegilado mixto del ácido oxálico.

10 2. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

3. Una composición farmacéutica que comprende:

5 (a) un compuesto como se describe en la reivindicación 1; y

(b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

4. Una composición farmacéutica que comprende:

10 a) un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

o

y

(b) un excipiente farmacéutico.

5. El uso del compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una

afección médica en un mamífero seleccionada entre el grupo que consiste en:

anorexia, náuseas, vómitos, dolor, síndrome de debilitamiento, debilitamiento por VIH, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, trastornos por consumo de alcohol, antitumoral, esclerosis lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, aumento de la presión intraocular, glaucoma, trastornos por consumo de cannabis, síndrome de Tourette, distonía, esclerosis múltiple, trastornos inflamatorios del intestino, artritis, dermatitis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, efectos antiinflamatorios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotectores, anticáncer, inmunomoduladores, dolor neuropático periférico, dolor neuropático asociado a neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, culebrillas (herpes zóster), quemaduras, queratosis actínica, llagas y úlceras en la cavidad oral, dolor post-episiotomía, psoriasis, prurito, dermatitis por contacto, eczema, dermatitis herpetiforme hullosa, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, pénfigo, eritema multiforme grave (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis seborreica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinosis, dolor de articulaciones secundario por dismenorrea, fibromialgia, dolor musculoesquelético, complicaciones postoperatorias neuropáticas, polimiositis, tenosinovitis aguda no específica, bursitis, epicondilitis, osteoartritis post-traumática, sinovitis y artritis reumatoide juvenil, en donde el compuesto se administra mediante una vía transdérmica.

6. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

o

O

o

o

o

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección médica seleccionada entre el grupo que consiste en: anorexia, náuseas, vómitos, dolor, síndrome de debilitamiento, debilitamiento por VIH, náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia, trastornos por consumo de alcohol, antitumoral, esclerosis lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, aumento de la presión intraocular, glaucoma, trastornos por consumo de cannabis, síndrome de Tourette, distonía, esclerosis múltiple, trastornos inflamatorios del intestino, artritis, dermatitis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, efectos antiinflamatorios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotectores, anticáncer, inmunomoduladores, dolor neuropático periférico, dolor neuropático asociado a neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, culebrillas (herpes zóster), quemaduras, queratosis actínica, llagas y úlceras en la cavidad oral, dolor post-episiotomía, psoriasis, prurito, dermatitis por contacto, eczema, dermatitis herpetiforme hullosa, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, pénfigo, eritema multiforme grave (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatitis seborreica, espondilitis anquilosante, artritis psoriática, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinosis, dolor de articulaciones secundario por dismenorrea, fibromialgia, dolor musculoesquelético, complicaciones postoperatorias neuropáticas, polimiositis, tenosinovitis aguda no específica, bursitis, epicondilitis, osteoartritis post-traumática, sinovitis y artritis reumatoide juvenil; y en donde el compuesto se administra mediante una vía transdérmica.

7. Un uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para administración a un mamífero, administración que comprende las etapas de:

(a) combinar un compuesto de la reivindicación 1 con un excipiente farmacéutico para formar una composición

farmacéutica;

(b) crear una forma de dosificación adecuada para administración a un mamífero a partir de la composición

farmacéutica; y

(c) administrar la forma de dosificación a un mamífero,

en donde la composición farmacéutica se administra mediante una vía transdérmica.

8. Un uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para administración a un mamífero, administración que comprende las etapas de:

(a) combinar un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:

y

con un excipiente farmacéutico para formar una composición farmacéutica;

(b) crear una forma de dosificación adecuada para administración a un mamífero de la composición farmacéutica; y

(c) administrar la forma de dosificación a un mamífero,

en donde la composición farmacéutica se administra mediante una vía transdérmica.