Proceso para la producción de precursores de la vitamina D de óxido de fosfina.

Un proceso para producir un compuesto de fórmula:**Fórmula**

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

**Fórmula**

con óxido de difenil fosfina usando una mezcla de reacción de fase binaria que comprende óxido de difenil fosfina en un solvente orgánico, una solución acuosa básica, y un catalizador de transferencia de fase, para obtener el compuesto de fórmula 1,

en donde Ph es fenilo, X1 y X2 son ambos hidrógeno o X1 y X2 tomados juntos son CH2, R1 es un grupo protector, R2 es flúor, hidrógeno, u OR3, en donde R3 es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta del doble enlace adyacente que está en la configuración ya sea E o Z y,

en donde la etapa de reacción se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.

Proceso para la producción de precursores de la vitamina D de óxido de fosfina

Antecedentes

Campo de la divulgación

La divulgación se refiere en general a los precursores de la vitamina D de óxido de fosfina. Más particularmente, la descripción se refiere a un proceso para preparar precursores de la vitamina D de óxido de fosfina usando una base acuosa y un catalizador de transferencia de fase para la desprotonación, en lugar de utilizar una base de hidruro de metal.

Breve descripción de la tecnología relacionada

Los análogos de la vitamina D, tales como 1a-fluoro-25-hidrox¡-16-23E-d¡eno-26,27-bishomo-20-ep¡-colecalc¡ferol, 25-dih¡drox¡-16-eno-23-yne-26,27-bishomo-19-nor-20-ep¡colecalc¡ferol, 1a,25-dihidrox¡-18-norv¡tam¡na D3, 1a,25- dih¡drox¡-18,19-dinorv¡tam¡na D3, 1a-fluoro-25-hidroxicolecalc¡ferol, y 1ot-fluoro-25-hidroxiergocalc¡ferol, se sabe que tienen actividad farmacéutica y son útiles para el tratamiento de diversas condiciones, tales como la psoriasis y la enfermedad neoplásica.

Se utiliza un compuesto de óxido de fosfina clave de fórmula 1, abajo en la síntesis eficiente de tales análogos de vitamina D y provee el anillo A de la vitamina. Ciertas especies del compuesto de fórmula 1, son conocidas por ser productos intermedios valiosos en la síntesis de los análogos de vitamina D farmacológicamente activos mencionados (véase, por ejemplo, EP Publication No. 0 808 833). Las especies restantes del compuesto de fórmula 1, se pueden modificar para ser útiles en los procesos anteriores o pueden usarse para producir otros análogos de vitamina D.

En Daniewski et al, Synth. Comm., 2002, 32(19), 3031-9 y Daniewski et al, J. Org. Chem., 2002, 67(5), 1580-7, se describen los procesos de fabricación de óxidos de fosfina del anillo A, a partir de alcoholes alílicos. Ambos procesos implican reacciones con óxido de difenil fosfina. Sin embargo, las reacciones descritas se llevan a cabo utilizando un solvente orgánico polar, aprótico. En Tsvetkov et al, Synthesis, 1986, (3), 198-208, se describe un proceso para producir óxidos de fosfina, que utiliza la reacción con óxido de difenil fosfina en un medio bifásico con un catalizador de transferencia de fase. Sin embargo, este documento revela el uso de un haluro de alquilo o cloruro de bencilo como el sustrato de alquilación.

Resumen

La invención provee un proceso para producir un compuesto de la fórmula:

(O

en donde Ph es fenilo, X^ y X^ son ambos hidrógeno o X^ y X^ tomados juntos son CH2, es un grupo protector, es flúor, hidrógeno, u OR^, en donde R^ es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta del doble enlace adyacente, que tiene ya sea la configuración E o Z. Este proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula:

en donde x\ X^, R\ R^, y la línea ondulada son como anteriormente, con una mezcla de reacción de fase binaria incluyendo óxido de difenil fosfina en un solvente orgánico, una solución acuosa básica, y un catalizador de transferencia de fase, para obtener el compuesto de fórmula 1, en donde la etapa de reacción se realiza a una 5 temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.

Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada. Mientras que el método es susceptible de realizaciones en diversas formas, la descripción en lo sucesivo incluye realizaciones específicas con el entendimiento de que la descripción es ilustrativa, y no se pretende limitar la invención a las realizaciones específicas descritas en el presente documento.

10 Descripción detallada

La invención es un procedimiento mejorado para producir un compuesto de fórmula 1 ("Compuesto 1"). El proceso implica la sustitución del cloro en un compuesto de fórmula 2 ("Compuesto 2") por óxido de fosfina usando una solución acuosa básica para obtener el Compuesto 1. Las estructuras de los compuestos 1 y 2 se exponen a continuación.

15 El compuesto 1, es un compuesto de la fórmula:

(1)

en donde Ph es fenilo, X^ y X^ son ambos hidrógeno o X^ y X^ tomados juntos son CH2, R^ es un grupo protector, R^ es flúor, hidrógeno, u OR^, en donde R^ es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta del doble enlace adyacente que está en la configuración ya sea E o Z. Para mayor claridad, la línea ondulada es la 20 abreviatura de las siguientes dos configuraciones:

?(0)Ph3

P(0)Fhi

Dado que el Compuesto 1, se puede usar en numerosas rutas de síntesis, para producir análogos de vitamina D, los enlaces entre los carbonos del anillo y el sustituyente OR^ y pueden estar en la configuración a o [5, según sea necesario para la síntesis final.

Un proceso anterior para preparar compuestos similares al Compuesto 1 se ha descrito en la Patente de EE UU. 6,603,030 ("la patente '030"). En la patente '030, un compuesto similar al Compuesto 2 se hace reaccionar con una sal de óxido de dlfenllfosfina para formar el Compuesto 1. En condiciones anhidras, una base fuerte, como un hldruro metálico, sustrae un protón del óxido de difenil fosfina para formar una sal de metal del óxido de difenil fosflna, que es estable en solventes anhidros, tales como dimetilformamida. La sal de metal reacciona con el haluro del Compuesto 2 a través de un mecanismo de desplazamiento nucleófilo aniónico para formar el Compuesto 1.

En el método actualmente revelado, se emplea un sistema bifásico de agua y un solvente orgánico. Como tal, una sal del tipo formado en el proceso de la patente '030, no puede estar presente, ya que reaccionaría con el agua. Más bien, una reacción de desplazamiento nucleofílico entre el haluro de alquilo del Compuesto 2 y el óxido de difenil fosflna se produce en la fase orgánica, seguido por la eliminación de una molécula de HCI efectuada por un catalizador de transferencia de fase asociado con un resto básico, por ejemplo, hidróxido de tetrabutilamonio (BU4NOH), para formar el Compuesto 2. En este ejemplo, la base, BU4NOH, se puede formar a partir de la reacción entre el hidróxido de potasio y una sal de tetrabutilamonio, por ejemplo, Bu4NBr, en la fase acuosa y se mueve en la fase orgánica.

Como se revela en el presente documento, el Compuesto 1 se produce por reacción del Compuesto 2 de la fórmula:

en donde x\ X^, R\ R^, y la línea ondulada son como anteriormente, usando una mezcla de reacción de fase binaria Incluyendo óxido de difenil fosfina en un solvente orgánico, una solución acuosa básica, y un catalizador de transferencia de fase, para obtener el compuesto de fórmula 1, en donde la etapa de reacción se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.

Aunque no se desea estar unido a ninguna teoría, se postula que en el método revelado, el cloruro de alilo del Compuesto 2 y el óxido de difenilfosfina reaccionan para formar un intermedio de fósforo pentavalente. Véase, por ejemplo, Moriarty, et al., Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 109-100:237-240 (1996); Moriarty, et al., J. Am. Chem.. Soc., 112:8575-8577 (1990); y Moriarty, et al., J. Am. Chem. Soc., 113: 9374-9376 (1991) para las discusiones de la química del fósforo pentavalente. El catalizador de transferencia de fase puede entonces funcionar como chaperón de un ion hidróxido de la fase acuosa a la fase orgánica para reaccionar con el intermedio, fósforo pentavalente y formar el Compuesto 2. Para una discusión de catalizadores de transferencia de fase, véase, por ejemplo, Rabinovitz, et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25:960-970 (1986).

La temperatura de reacción usada está en un intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C. Se ha encontrado que las condiciones de reacción, temperatura ambiente producen resultados en un plazo razonable de tiempo (por ejemplo, cerca de 2 horas). Por lo tanto, los intervalos preferidos incluyen de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C, y a temperatura ambiente (por ejemplo, aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 5 °C).

Preferiblemente, se utilizan solventes relativamente no polares en los que el agua tiene muy baja solubilidad para la fase orgánica, por ejemplo diclorometano, tolueno, o benceno. Los solventes orgánicos preferidos para la mezcla de reacción de fase binaria serán respetuosos con el medio ambiente. Ejemplos apropiados incluyen éter dietílico, éter metoxílico o etilfenílico, éter metilpropílico, éter de etilvinílico, éter haloetilílico, éter bencílico, éter dibutílico, éter 10... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para producir un compuesto de fórmula:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

(2)

con óxido de dlfenll fosflna usando una mezcla de reacción de fase binaria que comprende óxido de difenil fosfina en un solvente orgánico, una solución acuosa básica, y un catalizador de transferencia de fase, para obtener el compuesto de fórmula 1,

en donde Ph es fenilo, X^ y X^ son ambos hidrógeno o X^ y X^ tomados juntos son CH2, R^ es un grupo protector, es flúor, hidrógeno, u OR^, en donde es un grupo protector, y la línea ondulada representa un enlace que resulta del doble enlace adyacente que está en la configuración ya sea E o Z y,

en donde la etapa de reacción se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde R^ es un grupo protector de sililo.

3. El proceso de la reivindicación 2, en donde R^ es un grupo tert-butil dlmetll sllllo.

4. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^ es flúor.

5. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^ es óxido de tert-butil dlmetll sllllo.

6. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R^ es flúor u óxido de tert-butil dlmetil sllllo.

7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde X^ y X^ tomados juntos son CH2.

8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el solvente orgánico se selecciona del grupo que consiste de éter dietílico, éter metoxlfenílico, éter etllfeníllco, éter metilpropílico, éter etilvinílico, un éter haloetllo, éter bencílico, éter dlbutíllco, éter dipropíllco, éter butllfeníllco, éter butilvinílico, éter ciclohexilviníllco, éter t- butllmetíllco, y las mezclas de los mismos.

9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el solvente orgánico comprende éter t-butilmetíllco.

10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde ia solución acuosa básica comprende una base inorgánica, en donde, opcionalmente, la base inorgánica se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidróxido de potasio, y mezclas de los mismos.

5 11. El proceso de la reivindicación 10, en donde la base inorgánica es hidróxido de potasio.

12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la solución acuosa básica comprende una base orgánica, en donde opcionalmente la base orgánica se selecciona entre el grupo que consiste en Me4NOH, Et4NOH, BnMegNOH, y mezclas de los mismos.

13. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el catalizador de transferencia de 10 fase comprende una o más sales de amonio cuaternario, en donde opcionalmente el catalizador de transferencia de

fase comprende bromuro de tetra-n-butilamonio.

14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción se realiza a una temperatura en un intervalo de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.

15. El proceso de la reivindicación 14, donde la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.