Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona.

Una preparación farmacéutica bucal estable al almacenamiento basada en una matriz,

que comprende hidrocloruro de oxicodona e hidrocloruro de naloxona, en donde la preparación proporciona una liberación sostenida de hidrocloruro de oxicodona y de hidrocloruro de naloxona, en donde la preparación comprende hidrocloruro de oxicodona en una relación en peso de 2:1 con el hidrocloruro de naloxona, y en donde la preparación comprende hidrocloruro de oxicodona en un intervalo de cantidad de 10 a 150 mg e hidrocloruro de naloxona en un intervalo de cantidad de 1 a 50 mg.

Preparación farmacéutica que contiene oxicodona y naloxona La invención trata de una preparación farmacéutica bucal estable al almacenamiento basada en una matriz, que comprende hidrocloruro de oxicodona e hidrocloruro de naloxona según se reivindica.

El tratamiento del dolor intenso que resulta de enfermedades tales como cáncer, reumatismo y artritis es fundamental para el tratamiento de estas enfermedades. La gama de dolor sentido por pacientes de tumores comprende dolor del periosto así como del propio hueso, así como dolor visceral y dolor de los tejidos blandos. Todas estas formas de dolor hacen intolerable la vida diaria de los pacientes y a menudo conducen a estados depresivos. Una terapia satisfactoria para el dolor que dé como resultado una mejora duradera de la calidad de vida de los pacientes es por lo tanto igualmente importante que el éxito de una terapia integral, como es el tratamiento de las causas reales de la enfermedad.

En lo referente a la importancia de una terapia satisfactoria del dolor, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un modelo en 4 etapas para el tratamiento de pacientes con dolor provocado por tumores. Este modelo ha resultado ser eficaz en la práctica diaria habitual y se puede extender a pacientes que sufran dolor crónico o formas de dolor que resultan de enfermedades distintas al cáncer. Dependiendo de la intensidad, la cualidad y la localización del dolor, se distinguen cuatro etapas durante esta terapia, estando indicada la etapa siguiente si el efecto del agente para aliviar el dolor usado hasta entonces ya no es suficiente (Ebell, H. J.; Bayer A. (Ed.) : Die Schmerzbehandlung von Tumorpatienten, Thieme 1994 (Supportive Maßnahmen in der Onkologie, Band 3) y Zech, D.; Grond, S.; Lynch, J.; Hertel, D.; Lehmann, K.: Validation of World Health Organisation Guidelines for Cancer Pain Relief: a 10-year prospective study, Pain (1995) , 63, 65-76) .

Según este modelo en 4 etapas de la OMS, los analgésicos opioides tienen un papel fundamental en el tratamiento del dolor. El grupo de analgésicos opioides comprende, además de la morfina que representa el prototipo de estos agentes farmacéuticamente activos, también oxicodona, hidromorfona, nicomorfina, dihidrocodeína, diamorfina, papavereto, codeína, etilmorfina, fenilpiperidina y sus derivados; metadona, dextropropoxifeno, buprenorfina, pentazocina, tilidina, tramadol e hidrocodona. La clasificación ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification) de la OMS indica si el agente farmacéuticamente activo representa o no un analgésico opiode. El efecto pronunciado de alivio del dolor de los analgésicos opiodes se debe a la imitación del efecto de sustancias endógenas que actúan como la morfina ("opioides endógenos") , cuya función fisiológica es controlar la recepción y el procesamiento de los estímulos dolorosos.

Los opioides reprimen la propagación de los estímulos dolorosos. Además de la inhibición inmediata de la transducción de señales neuronales excitadoras en la médula espinal provocada por los opioides, es importante una activación de tales vías nerviosas, que se proyectan desde el tronco encefálico hacia la médula espinal. Esta activación da como resultado una inhibición de la propagación del dolor en la médula espinal. Por otra parte, los opioides limitan la recepción de dolor del tálamo y al afectar al sistema límbico influyen en la evaluación afectiva del dolor.

Los receptores opioideos se encuentran en diferentes lugares del cuerpo. Los receptores del intestino y el cerebro son de particular importancia para la terapia del dolor mediante opioides, especialmente ya que su ocupación da como resultado diferentes efectos secundarios.

Se considera que los analgésicos opiodes son agonistas fuertes si se unen con gran afinidad a receptores opioideos e inducen una fuerte inhibición de la recepción del dolor. Las sustancias que también se unen con gran afinidad a los receptores opioideos pero que no provocan una reducción de la recepción del dolor y que de ese modo contrarrestan a los agonistas opioideos se denominan antagonistas. Dependiendo del comportamiento de unión y la actividad inducida, los opioides se pueden clasificar como agonistas puros, agonistas/antagonistas mixtos y antagonistas puros. Los antagonistas puros comprenden, por ejemplo, naltrexona, naloxona, nalmefeno, nalorfina, nalbufina, naloxonazineno, metilnaltrexona, cetilciclazocina, norbinaltorfimina, naltrindol, 6-ß-naloxol y 6-ß-naltrexol (Forth W.; Henschler, D.; Rummel W.; Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 7. Auflage, 1996, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg Berlin Oxford) .

Debido a su buena eficacia analgésica, compuestos tales como la oxicodona, la tilidina, la buprenorfina y la pentazocina se han usado en forma de medicamentos para la terapia del dolor. Medicamentos tales como Oxygesic® (en el que la oxicodona es el compuesto activo analgésico) y Valoron® (en el que la tilidina es el compuesto activo analgésico) han resultado valiosos para la terapia del dolor.

Sin embargo, el uso de analgésicos opiodes para la terapia del dolor podría llevar consigo efectos secundarios no deseables. Así, el uso a largo plazo de analgésicos opiodes pueden conducir a dependencia psicológica y física.

Especialmente, la dependencia física de pacientes que sufren dolor a los analgésicos opiodes conduce al desarrollo de tolerancia, lo que significa que con la toma duradera, tienen que ser tomadas por el paciente dosis crecientemente superiores del agente para el alivio del dolor, a fin de experimentar alivio del dolor. El efecto euforizante de los analgésicos opiodes conduce a menudo al abuso de los analgésicos. El abuso de fármacos y la

dependencia psicológica son un fenómeno común, especialmente entre los adolescentes. Estos efectos peligrosos son provocados especialmente por las sustancias con fuerte capacidad analgésica, y pueden variar desde una habituación no deseada hasta una adicción totalmente desarrollada. Sin embargo, estas sustancias son usadas legítimamente con propósitos médicos y la medicina no puede prescindir de ellas.

Además de las desventajas mencionadas, el uso de analgésicos opiodes para la terapia del dolor a menudo también conduce a efectos secundarios no deseables, tales como estreñimiento, depresión respiratoria, nauseas y sedación. Menos frecuentemente, se observan la urgencia o la incapacidad de orinar. Se han realizado diferentes intentos de contrarrestar los procesos de habituación y los otros efectos secundarios que se producen durante la terapia del dolor. Esto se puede hacer, p. ej., mediante métodos de tratamiento tradicionales. En el caso de la adicción a fármacos, éste podría ser un tratamiento de deshabituación del fármaco y, en el caso del estreñimiento, esto se podría hacer mediante la administración de laxantes.

Otros intentos se dirigen a minimizar el potencial adictivo y formador de habituación de los analgésicos opiodes, así como sus otros efectos secundarios, mediante la administración de antagonistas que contrarresten al analgésico opioide. Tales antagonistas podrían ser naltrexona o naloxona.

Existen numerosas propuestas y sugerencias sobre cómo se podría usar la aplicación de los susodichos compuestos activos para evitar la habituación y la dependencia no deseadas, o incluso la adicción.

Las Patentes de EE. UU. Nº 3.773.955 y 3.966.940 sugerían formular analgésicos en combinación con naloxona, a fin de evitar efectos promotores de la dependencia tales como euforia y similares, durante la aplicación parenteral. No se trata la evitación de efectos tales como el estreñimiento.

Para limitar el abuso parenteral de las formas de aplicación bucal, la Patente de EE. UU. Nº 4.457.933 sugería la combinación de morfina con naloxona en intervalos definidos. Tampoco se mencionan efectos tales como el estreñimiento.

La Patente de EE. UU. Nº 4.582.835 describe, de nuevo a fin de evitar el abuso, una preparación que comprende una combinación de buprenorfina y naloxona, que se ha de administrar bien parenteralmente o bien sublingualmente.

La solicitud europea EP 0 352 361 A1 se refiere al tratamiento del estreñimiento durante la terapia del dolor mediante la aplicación bucal de un analgésico opioide y un antagonista, siendo el antagonista una forma de profármaco bien de naltrexona o bien de naloxona. La evitación del abuso del analgésico opioide no es un tema de esta solicitud.

La solicitud de patente alemana DE 43 25 465 A1 también se refiere al tratamiento del estreñimiento durante la terapia del dolor usando una preparación que comprende un analgésico opioide y un antagonista. El rasgo característico... [Seguir leyendo]

1. Una preparación farmacéutica bucal estable al almacenamiento basada en una matriz, que comprende hidrocloruro de oxicodona e hidrocloruro de naloxona, en donde la preparación proporciona una liberación sostenida de hidrocloruro de oxicodona y de hidrocloruro de naloxona, en donde la preparación comprende hidrocloruro de oxicodona en una relación en peso de 2:1 con el hidrocloruro de naloxona, y en donde la preparación comprende hidrocloruro de oxicodona en un intervalo de cantidad de 10 a 150 mg e hidrocloruro de naloxona en un intervalo de cantidad de 1 a 50 mg.

2. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la preparación comprende hidrocloruro de oxicodona en un intervalo de cantidad de 10 a 80 mg.

3. Preparación farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en donde la preparación comprende una matriz que comprende etilcelulosa y al menos un alcohol graso.

4. Preparación farmacéutica según la reivindicación 3, en donde el al menos un alcohol graso comprende alcohol laurílico, miristílico, estearílico, cetoestearílico, cerílico y/o cetílico.

5. Preparación farmacéutica según la reivindicación 4, en donde el al menos un alcohol graso es alcohol estearílico.

6. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la preparación comprende cargas y sustancias adicionales.

7. Preparación farmacéutica según la reivindicación 6, en donde la preparación comprende lubricantes, agentes fluidificantes y plastificantes como las cargas y sustancias adicionales.

8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la preparación comprende estearato magnésico y/o 20 estearato cálcico o ácido esteárico como lubricante.

9. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, en donde la preparación comprende sílice muy dispersada (Aerosil®) , talco, almidón de maíz, óxido magnésico, estearato magnésico o estearato cálcico como agente fluidificantes.

10. Preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la preparación es un 25 comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo o un polvo.