Preparación de azoxistrobina.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**Fórmula**

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre 0,1 y 40% en moles de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):**Fórmula**

con un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

o una sal del mismo, en presencia de entre 0,1 y 40% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; en las que W es el grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(CO2CH3)≥CHOCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(CO2CH3)CH(OCH3)2, o una mezcla de los dos grupos; con la condición de que, cuando se use entre 0,1 y 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

ii) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es insoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

Preparación de azoxistrobina

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el fungicida de estrobilurinas (£)-2-{2-[6-(2- cianofenoxi)pirimidin-4-ilox¡]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina).

Los métodos para preparar azoxistrobina se describen en el documento WO 92/873. En un método, la azoxistrobina se prepara haciendo reaccionar 2-cianofenol con (£)-2-[2-(6-cloropirimidin-4-iloxi)fenil]-3-metoxiacrilato de metilo. Un método de rendimiento elevado para producir derivados 4,6-bis(ariloxi)pirimidínicos asimétricos se describe en el documento WO 1/72719, en el que se hace reaccionar una 6-cloro-4-ariloxipirimidina con un fenol, opcionalmente en presencia de un disolvente y/o una base, con la adición de 2 a 4% en moles de 1,4- 1 diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO). Además, se ha encontrado previamente por la presente invención que concentraciones incluso más bajas de DABCO (por ejemplo, entre ,1 y 2% en moles) son también capaces de catalizar esta reacción - este trabajo se describe en el documento WO 26/114572.

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, cuando se prepara azoxistrobina o un nuevo precursor acetálico de azoxistrobina usando DABCO como catalizador, el orden de la adición de los componentes de la 15 reacción tiene un efecto sobre el rendimiento y la velocidad de la reacción.

En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

en la que W es el grupo (£)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(C2CH3)=CHCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(C2CH3)CH(CH3)2, o una mezcla de los dos grupos, que comprende

(I)

CN

W

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

W

en la que W tiene el significado dado anteriormente, con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de DABCO, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):

(ID)

CN

con un compuesto de fórmula (IV):

(IV)

w

o una sal del mismo, en la que W tiene el significado dado anteriormente, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de DABCO, con la condición de que cuando se use entre ,1 y 2% en moles de DABCO, el DABCO no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

¡i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano con 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazab¡c¡clo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazab¡c¡clo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazablc¡clo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabic¡clo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es ¡nsoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

Convenientemente, el procedimiento de la invención se lleva a cabo mezclando uno de los componentes de la reacción, preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente con el otro componente, si es apropiado en presencia de un disolvente o diluyente. Se añade un aceptor de ácido en un punto conveniente, como se discute más abajo, y la mezcla se agita, normalmente a una temperatura elevada.

Después de que se juzga que la reacción está terminada, la mezcla de reacción se trata y el producto se aísla usando técnicas convencionales bien conocidas por un químico experto. Según métodos de la técnica anterior, el catalizador DABCO se puede añadir en cualquier momento a la mezcla de reacción, Incluyendo (i) como el primer agente reactivo, (ii) al primer componente solo, o (iii) después de que sea añadido el segundo componente. Sin embargo, ahora se ha encontrado que, a fin de promover mayores rendimientos de producto y una velocidad de reacción más rápida, no se debería de dejar que DABCO reaccione con el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en presencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), o una sal de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV). Aunque no se desea estar atados por la teoría, se cree que, en ausencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III) reaccionan y entonces el producto de la reacción se puede convertir adicionalmente para dar una especie no activa, reduciendo así el rendimiento y el catalizador disponible. También se cree que la reacción entre la molécula de DABCO neutra y los compuestos de fórmula (II) o (III) está Inhibida en presencia de especies ácidas. Por lo tanto, si se añade al matraz de reacción una sal ácida de DABCO o se genera in situ (mediante adición de DABCO neutro a una mezcla que contiene un ácido) y, con la condición de que el aceptor de ácido no esté presente o no sea suficientemente soluble en la mezcla de reacción para desprotonar rápidamente la sal ácida de DABCO, se Inhibe la reacción entre DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III). También se cree que, en presencia de 2-cianofenol o del compuesto de fórmula (IV), el fenol puede actuar como una fuente de ácido, protonando directamente la sal de DABCO o, tras la reacción entre el fenol y los compuestos de fórmula (II) o (III), puede actuar como una base y se puede protonar por el mol de ácido clorhídrico producido. Finalmente, en presencia de una sal de 2-cianofenol o de una sal del compuesto de fórmula (IV), el producto de reacción de DABCO y los compuestos de fórmula (II) o (III) reacciona con la sal de 2- clanofenol o del compuesto de fórmula (IV) para dar el producto esperado de fórmula (I) y, concomitantemente, regenerar el catalizador.

Las sales ácidas adecuadas de DABCO incluyen, pero no se limitan a, DABCOH+CI', DABCH+(HS4)', (DABCH+)2S42' y DABCH+(S3Me)\

En una realización particular, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

en la que W tiene el significado dado anteriormente, con 2-cianofenol, o una sal del mismo (adecuadamente 2- cianofenóxido de potasio), en presencia de entre ,1 y 4% en moles de DABCO.

Cuando el procedimiento de la invención se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (II) en la que W es el grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo, o usando un compuesto de fórmula (IV) en la que W es el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo, el producto obtenido puede incluir una proporción del compuesto de fórmula (I) en la que W es el grupo (£)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo. Esto puede ocurrir debido a que es posible que... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

CN

W

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

(II)

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de 1,4- diazabic¡clo[2.2.2]octano, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III):

CN

con un compuesto de fórmula (IV):

W

o una sal del mismo, en presencia de entre ,1 y 4% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

en las que W es el grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(C2CH3)=CHCH3 o el grupo 2-(3,3- dimetoxi)propanoato de metilo C(C2CH3)CH(CH3)2, o una mezcla de los dos grupos; con la condición de que, cuando se use entre ,1 y 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano no se añada el último, y en el que el procedimiento se lleva a cabo:

i) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (II) o al compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

ii) añadiendo 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iii) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV) y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

iv) añadiendo el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 2-cianofenol o al compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

v) proporcionando una mezcla del compuesto de fórmula (II) o del compuesto de fórmula (III) con 2- clanofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces 1,4-dlazablc¡clo[2.2.2]octano;

vi) proporcionando una mezcla de 1,4-dlazablc¡clo[2.2.2]octano con 2-clanofenol o el compuesto de fórmula (IV), y añadiendo entonces el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

vii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) a 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; o

viii) añadiendo una mezcla de 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV) y 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III);

ix) añadiendo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano a una disolución ácida del compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III) en la que está presente suficiente ácido para convertir todo el 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano en una sal, y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que el aceptor de ácido no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

x) mezclando una sal ácida de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, ya sea como un sólido o una sal preformada mediante la reacción de ácido y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, al compuesto de fórmula (II) o el compuesto de fórmula (III), y añadiendo entonces 2-cianofenol o el compuesto de fórmula (IV), con la condición de que la base no se añada antes del 2-cianofenol o la reacción entre la sal de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano y el aceptor de ácido sea lenta;

xi) mezclando 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (III), en el que ambos componentes están en estado sólido, o un componente es insoluble o parcialmente soluble en el disolvente o diluyente usado.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en presencia de entre ,5 y 5% en moles de 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente o diluyente inerte es metil /'sobutil cetona, ciclohexanona, A/,A/-di/sopropiletilamina, tolueno, acetato de isopropilo, o A/,A/-dimetilformamida.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente o diluyente inerte es A/,A/-dimetilformamida.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo en presencia de un aceptor de ácido.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, en el que el aceptor de ácido es carbonato de potasio o carbonato de sodio.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo a una temperatura de a 12°C.