Nuevas formulaciones de ingredientes activos liposolubles con alta biodisponibilidad.

Una formulación de un ingrediente activo liposoluble con alta biodisponibilidad,

que comprende un ingrediente activo liposoluble y un coloide protector, caracterizada por que dicha formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en agua, tiene un coeficiente de extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 200 a 800 nm ≥ 380, caracterizada por que el ingrediente activo liposoluble se selecciona del grupo que consiste en carotenoides y vitaminas liposolubles, así como sus ésteres fisiológicamente aceptables y cualesquiera mezclas de los mismos; y caracterizada por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en ß-caroteno, 8'-apo-ß-carotenal, luteína, zeaxantina, licopeno, astaxantina, cantaxantina, citranaxantina, éster etílico del ácido 8'-apo-ß-carotenoico y cualquier mezcla de los mismos, y

caracterizada por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina reticulada, almidón, almidón modificado, ligninsulfonato, azúcar, pectina de manzana, pectina de cítricos, pectina modificada, maltodextrina y proteínas vegetales.

Nuevas formulaciones de ingredientes activos liposolubles con alta biodisponibilidad

La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de un ingrediente activo liposoluble con una alta biodisponibilidad de dicho ingrediente activo liposoluble, así como a su fabricación y a su uso como suplemento dietético, alimentos, piensos, productos para el cuidado personal y/o productos farmacéuticos.

Existe la necesidad de proporcionar formulaciones de ingredientes activos liposolubles con una alta biodisponibilidad de dicho ingrediente activo liposoluble que reduce la cantidad de ingredientes activos liposolubles necesaria para ser incorporada por los animales incluyendo los seres humanos.

Esta necesidad se cumple mediante la formulación de la presente invención, que comprende una composición de un ingrediente activo liposoluble y un coloide protector, caracterizada por que dicha composición, cuando se disuelve, dispersa o diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 2-8 nm, preferiblemente a una longitud de onda en el intervalo de 25 a 6 nm, más preferiblemente a una longitud de onda en el intervalo de 25 a 5 nm, más preferiblemente a una longitud de onda en el intervalo de 37 a 485 nm, de > 38, preferiblemente de £ 6, lo más preferiblemente de £ 9. Composiciones de este tipo también se denominan "composiciones de color intenso" en el contexto de la presente invención.

En realizaciones preferidas de las formulaciones de la presente invención, la formulación también muestra una pérdida de extrusión de ingrediente activo liposoluble de á 3%, preferiblemente de á 15%, más preferiblemente de < 1%, lo más preferiblemente de á 5% cuando se comprime en comprimidos, es decir, la cantidad de ingrediente activo liposoluble presente en la superficie de los comprimidos de estas formulaciones es á 3%, preferiblemente < 15% en peso, más preferiblemente á 1% en peso, lo más preferiblemente < 5% en peso, basado en el peso total del ingrediente activo liposoluble en la formulación. El ingrediente activo liposoluble presente en la superficie de un comprimido de este tipo es una gran desventaja, ya que el ingrediente activo liposoluble ya no está protegido frente a la oxidación por el coloide protector.

La pérdida de extrusión se determina por

o molienda cuidadosa de los comprimidos para formar una mezcla de manera que la formulación en sí no se destruye utilizando un mortero;

o tratamiento de dicha mezcla con un disolvente adecuado (p. ej. cloruro de metileno o éter de petróleo) de modo que sólo se disuelva el ingrediente activo liposoluble que ha sido prensado;

o dilución de la disolución (disolvente + ingrediente activo liposoluble) con otro disolvente (ciclohexano o isopropanol) y

o determinación analítica del ingrediente activo liposoluble en el disolvente midiendo la absorción de la disolución, y o cálculo del porcentaje de la cantidad total del ingrediente activo liposoluble prensado.

La pérdida de extrusión es un parámetro relevante para la vida útil de comprimidos (farmacéuticos), es decir, un parámetro para la estabilidad del ingrediente activo soluble en grasa en los comprimidos (farmacéuticos). Si la pérdida de extrusión es más pequeña, la vida útil de los comprimidos es más larga.

Ventajas adicionales de las formulaciones de la presente invención son sus propiedades de fácil manipulación, su buena uniformidad de contenido y la baja formación de polvo durante su manipulación.

Por lo tanto, la presente invención también se dirige a un procedimiento para la determinación de una formulación de un ingrediente activo liposoluble con alta biodisponibilidad, que comprende las siguientes etapas:

i) proporcionar una muestra de la formulación que contiene una composición del ingrediente activo liposoluble y el coloide protector;

ii) preparar una dispersión de dicha formulación en agua;

iii) medir el coeficiente de extinción E1/1 de agua y de dicha disolución en la longitud de onda en el intervalo de 2 a 8 nm,

iv) restar el coeficiente de extinción E1/1 para el agua de la de dicha disolución.

Si el coeficiente de extinción E1/1 está en una longitud de onda en el intervalo de 2 a 8 nm > 38 la formulación es una con una alta biodisponibilidad.

Los ingredientes liposolubles son los que tienen un efecto farmacológico o los que proporcionan beneficios de salud para el cuerpo humano o animal en general. Preferiblemente, se seleccionan del grupo que consiste en carotenoides y las vitaminas liposolubles (vitamina A, vitamina E, vitamina K, vitamina D, coenzima Q1, ácidos grasos poliinsaturados tales como ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico y sus ásteres de triglicéridos), así como sus derivados fisiológicamente aceptables tales como sus ásteres, especialmente con ácidos carbónicos C1.2, y cualesquiera mezclas de los mismos.

Ejemplos preferidos de carotenoides son (3-caroteno, a-caroteno, astaxantina, luteína, zeaxantina, criptoxantina, 8'- apo-p-carotenal, ásteres de ácido 8'-apo-|3-caroteno¡co tales como el áster etílico, cantaxantina, licopeno, crocetina, a- o p-zeacaroteno y citranaxantina, así como sus derivados fisiológicamente aceptables tales como sus ásteres, especialmente con ácidos carbónicos C1-2, y cualesquiera mezclas de ellos.

Más preferiblemente, el ingrediente activo liposoluble se selecciona del grupo que consiste en p-caroteno, 8-apo-p- carotenal, luteína, zeaxantina, licopeno, astaxantina, cantaxantina, citranaxantina, áster etílico del ácido 8-apo-p- carotenolco y cualquier mezcla de los mismos.

Carotenoides más preferidos son p-caroteno, luteína, licopeno, astaxantina, cantaxantina y zeaxantina, especialmente p-caroteno, luteína, licopeno y zeaxantina.

El término "P-caroteno" abarca los isómeros todo-cis así como todo-trans y todos los posibles isómeros cis-trans mixtos. Lo mismo se aplica para los otros carotenoides.

El término "zeaxantina" abarca la R,R--zeaxant¡na, así como la S,S-zeaxantina, meso-zeaxantina y cualquier mezcla de los mismos. Lo mismo se aplica para la luteína.

Los ingredientes activos liposolubles pueden ser de origen natural, es decir, aislado/extraído de plantas, purificados y/o concentrados, así como los sintetizados por vías químicas y/o microbiológicas (fermentativas).

La formulación del Ingrediente activo liposoluble es cualquier formulación que contiene un ingrediente activo liposoluble y un coloide protector en donde la formulación, cuando se disuelve, dispersa o se diluye en/con agua hasta una concentración final del ingrediente activo soluble en grasa de 1 ppm, muestra, a un espesor de la muestra de 1 cm, una extinción de £ ,15 unidades de absorbancia a la longitud de onda de máxima densidad óptica o de un hombro de la densidad óptica en el intervalo de 2 a 8 nm. Esto es equivalente a un coeficiente de extinción formal del ingrediente activo liposoluble en dispersión acuosa E (1%, 1 cm) de 15. La medición de E1/1 se describe explícitamente en el ejemplo 1.

La cantidad del ingrediente activo liposoluble en las formulaciones de la presente Invención puede ser, habitualmente, de ,1 a 9% en peso, especialmente ,1 a 8% en peso y de 1 a 5% en peso. Preferiblemente puede variar de 1 a 3% en peso, preferiblemente de 1 a 2% en peso, más preferiblemente de 1 a 15% en peso, más preferiblemente de 5 a 1% en peso, basado en el peso total de la composición.

Posibles coloides protectores abarcan gomas vegetales (modificadas) (preferiblemente goma arábiga, goma de acacia), gelatina (reticulada) (de cualquier origen tal como de cerdo, res, ave de corral, pescado), almidón (modificado), ligninsulfonato, azúcar, pectinas tales como pectina de manzana y cítricos, pectlna de remolacha azucarera, pectlna modificada tal como pectina amidada, maltodextrina, lupina y proteínas vegetales. En algunas realizaciones de la presente invención se prefieren coloides protectores solubles en agua fría tal como gelatina de pescado."Soluble en agua fría" en el contexto de la presente invención significa que la formulación del coloide protector y el ingrediente activo liposoluble están totalmente disueltos, formando una dispersión a una temperatura de 1 a 15°C, preferiblemente a una temperatura de 1°C. En otras realizaciones de la presente invención, el coloide protector se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en gelatina, almidón modificado, y cualquier mezcla de ellos. Opcionalmente puede contener adicionalmente almidón, azúcar y/o aceite vegetal.

Si una mezcla de gelatina y azúcar se utiliza como coloide protector, la relación ponderal de gelatina a azúcar varía preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de un ingrediente activo liposoluble con alta biodisponibilidad, que comprende un ingrediente activo liposoluble y un coloide protector, caracterizada por que dicha formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en agua, tiene un coeficiente de extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 2 a 8 nm > 38, caracterizada por que el ingrediente activo liposoluble se selecciona del grupo que consiste en carotenoides y vitaminas liposolubles, así como sus ásteres fisiológicamente aceptables y cualesquiera mezclas de los mismos; y caracterizada por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en (3-caroteno, 8'-apo-(3-carotenal, luteína, zeaxantina, licopeno, astaxantina, cantaxantina, citranaxantina, áster etílico del ácido 8'-apo-(3-carotenoico y cualquier mezcla de los mismos, y

caracterizada por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina reticulada, almidón, almidón modificado, ligninsulfonato, azúcar, pectina de manzana, pectina de cítricos, pectina modificada, maltodextrina y proteínas vegetales.

2. La formulación según la reivindicación 1, caracterizada por que la formulación muestra una pérdida de extrusión del ingrediente activo liposoluble de < 3% cuando se prensa para formar comprimidos.

3. La formulación según la reivindicación 1 y/o 2, caracterizada por que el procedimiento para la fabricación de dicha formulación comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar un coloide protector y un ingrediente activo liposoluble;

b) preparar una nano-emulsión acuosa de dicho coloide protector y dicho ingrediente activo, en donde el tamaño de partícula medio de las partículas de la fase interna de la nano-emulsión preparada es < 1 nm;

c) convertir la nano-emulsión en un polvo, preferiblemente en una perla.

4. La formulación según la reivindicación 3, caracterizada por que la etapa c se lleva a cabo mediante un proceso de captura de polvo.

5. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha

formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 2 a 8 nm de > 6.

6. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha

formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 25 a 6 nm de á 38.

7. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha

formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 25 a 6 nm de á 6.

8. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que dicha

formulación, cuando se disuelve, dispersa o diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda en el intervalo de 37 a 485 nm de á 38, más preferiblemente de de > 6, lo más preferiblemente de ^ 9.

9. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gelatina, almidón, azúcar, aceite vegetal y cualquier mezcla de los mismos.

1. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gelatina, almidón modificado y cualquier mezcla de los mismos.

11. La formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el coloide protector contiene, además, almidón, azúcar y/o aceite vegetal.

12. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en (3-caroteno, luteína, licopeno, astaxantina, cantaxantina y zeaxantina.

13. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que contiene de ,1 a 9% en peso, preferiblemente de 1 a 8% en peso, más preferiblemente de 1 a 5% en peso, incluso más preferiblemente de 1 a 3% en peso, lo más preferiblemente de 1 a 2% en peso de un ingrediente activo

liposoluble, y de 1 a 9% en peso, preferiblemente de 2 a 75% en peso, más preferiblemente de 3 a 7% en peso de un coloide protector, basado en el peso total de la formulación.

14. La formulación según la reivindicación 13, caracterizada por que adlclonalmente contiene de 1 a 6% en peso, preferiblemente de 5 a 4% en peso, más preferiblemente de 1 a 35% en peso, lo más preferiblemente de 15 a 3% en peso de un agente captador de polvo, y de ,1 a 2% en peso, preferiblemente de ,5 a 1% en peso, más preferiblemente de 1 a 5% en peso de antloxldantes, basado en el peso total de la formulación.

15. La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que el ingrediente activo liposoluble es luteína, licopeno, (3-caroteno o zeaxantina, y por que el coloide protector es una mezcla de almidón alimenticio modificado y azúcar.

16. La formulación según la reivindicación 15, caracterizada por que contiene ,1 a 25% en peso, preferiblemente 1 a 2% en peso, más preferiblemente 2 a 1% en peso de luteína, y/o 65 a 75% en peso del coloide protector (especialmente con una relación ponderal de almidón alimenticio modificado a azúcar de 1:1 a 5:1, preferiblemente de 2,5:1 a 3,5:1), y/o de 2 a 5% en peso de antioxidantes y/o 1 a 25% en peso de almidón de maíz, basado en el peso total de la formulación.

17. La formulación según la reivindicación 15, caracterizada por que contiene 5 a 15 (preferiblemente 1 a 14)% en peso de licopeno, y/o 55 a 75% en peso del coloide protector (especialmente con una relación ponderal de almidón alimenticio modificado a azúcar de 5:1 a 2:1, preferiblemente de 7:1 a 18:1), y/o de 2 a 5% en peso de antloxldantes y/o 1 a 25% en peso de almidón de maíz, basado en el peso total de la formulación.

18. La formulación según la reivindicación 15, caracterizada porque contiene 1 a 3% en peso, preferiblemente 5 a 3% en peso, más preferiblemente 15 a 3% en peso, lo más preferiblemente 15 a 25% en peso de (3-caroteno, y/o 2 a 75% en peso, preferiblemente 3 a 7% en peso, más preferiblemente 5 a 65% en peso del coloide protector (especialmente con una relación ponderal de almidón alimenticio modificado a azúcar de 1:1 a 1:1, preferiblemente de 1:1 a 7:1, más preferiblemente de 1:1 a 6:1), y/o de 2 a 5% en peso de antioxidantes y/o 1 a 25% en peso de almidón de maíz, basado en el peso total de la formulación.

19. La formulación según la reivindicación 15, caracterizada por que contiene 1 a 2 (preferiblemente 1 a 15) % en peso de zeaxantina y/o 5 a 9% en peso, preferiblemente 6 a 8% en peso, más preferiblemente 65 a 75% en peso del coloide protector (especialmente con una relación ponderal de almidón alimenticio modificado a azúcar de 1:1 a 5:1, preferiblemente de 1,5:1 a 3,5:1), y/o de 2 a 5% en peso de antioxidantes y/o 1 a 25% en peso de almidón de maíz, basado en el peso total de la formulación.

2. Una formulación libre de animales que contiene como ingrediente activo liposoluble luteína, licopeno y/o (3- caroteno, y como coloide protector un almidón alimenticio modificado, caracterizada por que dicha formulación, cuando se disuelve, dispersa o se diluye en/con agua, tiene una extinción E1/1 a una longitud de onda de 2 a 8 nm de > 38 y una pérdida de extrusión de ingrediente activo liposoluble de < 15% cuando se comprime para formar comprimidos.

21. Una formulación de un ingrediente activo liposoluble con biodisponibilidad mejorada, que comprende preparar la formulación de acuerdo con las siguientes etapas a), b) y c):

a) proporcionar un coloide protector y un ingrediente activo liposoluble;

b) preparar una nano-emulslón acuosa de dicho coloide protector y dicho ingrediente activo, en donde el tamaño de partícula medio de las partículas de la fase interna de la nano-emulslón preparada es < 1 nm;

c) convertir la nano-emulsión en un polvo, preferiblemente en una perla, en comparación con una formulación que no se prepara de acuerdo con estas etapas,

caracterizada por que el ingrediente activo liposoluble se selecciona del grupo que consiste en carotenoides y vitaminas liposolubles, así como sus ásteres fisiológicamente aceptables y cualesquiera mezclas de los mismos; y caracterizada por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en (3-caroteno, 8'-apo-(3-carotenal, luteína, zeaxantina, licopeno, astaxantina, cantaxantina, citranaxantina, áster etílico del ácido 8'-apo-(3-carotenoico y cualquier mezcla de los mismos, y

caracterizada por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina reticulada, almidón, almidón modificado, ligninsulfonato, azúcar, pectina de manzana, pectina de cítricos, pectina modificada, maltodextrina y proteínas vegetales.

22. Un procedimiento para la fabricación de una formulación de un ingrediente activo liposoluble con biodisponibilidad elevada de dicho ingrediente activo liposoluble, que comprende las siguientes etapas:

a) proporcionar un coloide protector y un ingrediente activo liposoluble;

b) preparar una nano-emulsión acuosa de dicho coloide protector y dicho ingrediente activo, en donde el tamaño de partícula medio de las partículas de la fase interna de la nano-emulslón preparada es < 1 nm;

c) convertir la nano-emulsión en un polvo, preferiblemente mediante un proceso de captura de polvo,

caracterizado por que el ingrediente activo llposoluble se selecciona del grupo que consiste en carotenoldes y vitaminas liposolubles, así como sus ásteres fisiológicamente aceptables y cualesquiera mezclas de los mismos; y caracterizado por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en (3-caroteno, 8'-apo-(3-carotenal, luteína, zeaxantlna, licopeno, astaxantina, cantaxantlna, cltranaxantina, áster etílico del ácido 8'-apo-(3-carotenolco y cualquier mezcla de los mismos, y

caracterizado por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina reticulada, almidón, almidón modificado, ligninsulfonato, azúcar, pectina de manzana, pectina de cítricos, pectina modificada, maltodextrina y proteínas vegetales.

23. Formulación de un ingrediente activo llposoluble con biodisponibilidad elevada, obtenible mediante el procedimiento de la reivindicación 22.

24. Uso de una formulación según las reivindicaciones 1 a 21 y 23 como suplemento dietético, alimentos, piensos,

productos para el cuidado personal, productos farmacéuticos con una alta biodisponibilidad de dicho ingrediente activo llposoluble.

25. Un método de mejorar la biodisponibilidad de un ingrediente llposoluble en una formulación, preparando la formulación de acuerdo con las siguientes etapas:

a) proporcionar un coloide protector y un ingrediente activo llposoluble;

b) preparar una nano-emulsión acuosa de dicho coloide protector y dicho ingrediente activo, en donde el tamaño de partícula medio de las partículas de la fase Interna de la nano-emulslón preparada es < 1 nm;

c) convertir la nano-emulsión en un polvo, preferiblemente mediante un proceso de captura de polvo, caracterizado por que el ingrediente activo liposoluble se selecciona del grupo que consiste en carotenoides y vitaminas liposolubles, así como sus ásteres fisiológicamente aceptables y cualesquiera mezclas de los mismos; y caracterizado por que el carotenoide se selecciona del grupo que consiste en (3-caroteno, 8'-apo-(3-carotenal, luteína, zeaxantina, licopeno, astaxantina, cantaxantina, citranaxantina, áster etílico del ácido 8'-apo-(3-carotenoico y cualquier mezcla de los mismos, y

caracterizado por que el coloide protector se selecciona del grupo que consiste en gomas vegetales, gomas vegetales modificadas, gelatina, gelatina reticulada, almidón, almidón modificado, ligninsulfonato, azúcar, pectina de manzana, pectina de cítricos, pectina modificada, maltodextrina y proteínas vegetales.