Método para tratar la fibrilación auricular.

Ranolazina para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o el aleteo auricular en un paciente humano que lo necesita,

comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina.

Método para tratar la fibrilación auricular Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio según el punto 119 (e) del artículo 35 del Código de Comercio de los Estados Unidos respecto de la solicitud provisional de patente estadounidense con nº 61/288.739, presentada el 21 de diciembre de 2009.

Campo de la invención La presente invención se refiere a ranolazina para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de la fibrilación auricular o el aleteo auricular mediante la administración simultánea de cantidades terapéuticamente eficaces de ranolazina o sus sales farmacéuticamente aceptables y dronedarona o sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención se refiere también a formulaciones farmacéuticas que son adecuadas para dicha administración simultánea.

Antecedentes La fibrilación auricular (AF) es la arritmia más frecuente, cuya incidencia aumenta con la edad. Se estima que un 8 % de todas las personas con una edad superior a 80 años experimentan este tipo de ritmo cardiaco anómalo y la AF representa un tercio de las admisiones hospitalarias debidas a perturbaciones del ritmo cardiaco. Se cree que alrededor de 2, 2 millones de personas tienen AF solamente en los Estados Unidos. Fuster et al. Circulation 2006

114 (7) : e257-354. Aunque la fibrilación auricular es a menudo asintomática, puede producir palpitaciones o dolor de pecho. La fibrilación auricular prolongada da como resultado a menudo el desarrollo de insuficiencia cardiaca congestiva y/o ictus. La insuficiencia cardiaca se desarrolla cuando el corazón intenta compensar la reducida eficacia cardiaca a la vez que se puede producir el ictus cuando se forman trombos en la aurícula, que pasan al torrente sanguíneo y se alojan en el cerebro. Puede desarrollarse también de esta manera la embolia pulmonar.

Los métodos actuales para tratar la AF incluyen la cardioversión eléctrica y/o química y la ablación mediante láser. Se prescriben normalmente anticoagulantes, tales como warfarina, dabigatran, y heparina para evitar el ictus. Aunque existe actualmente algo de debate con respecto a la elección entre el control de la frecuencia y el ritmo, véase Roy et al. N Engl J Med 2008 358:25; 2667-2677, el control de la frecuencia se consigue normalmente mediante el uso de beta bloqueantes, glicósidos cardiacos, y bloqueantes del canal de calcio.

Uno de los agentes antiarrítmicos más comunes es amiodarona, que se administra habitualmente para arritmias agudas y crónicas, incluyendo AF aguda y/o crónica. Desafortunadamente, amiodarona es un fármaco muy tóxico y tiene una amplia gama de efectos indeseables. El más peligroso de estos efectos es el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial. Frecuentemente se observa toxicidad en el tiroides, tanto hipotiroidismo como hipertiroidismo, así como efectos en el ojo y el hígado. De manera adicional, muchos pacientes (8-18 %) suspenden el uso de amiodarona después de un año debido a efectos secundarios no tolerables.

Dronedarona, un derivado no yodado de amiodarona, reduce la hospitalización y la mortalidad cardiovascular en 45 pacientes con fibrilación auricular y/o aleteo auricular (AFL) , pero su eficacia anti-AF en el campo clínico es inferior a la de la amiodarona.2, 3 Tras varios ensayos clínicos grandes4-8, la oficina federal estadounidense encargada de autorizar fármacos y medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) homologó dronedarona (400 mg 2 veces al día) en julio de 2009 para la reducción del riesgo de hospitalización cardiovascular en pacientes con AF o AFL paroxísmica o persistente. En los estudios clínicos, se estudiaron dosis de 400, 600, u 800 mg de dronedarona dos veces al día (BID) en pacientes con AF/AFL. Dronedarona 400 mg dos veces al día se ha asociado con una reducción significativa en el riesgo de fibrilación auricular recurrente, pero dosis de dronedarona de 600 mg dos veces al día y 800 mg dos veces al día no fueron eficaces y se toleraron mal. De esta manera, son muy deseables los métodos para aumentar la eficacia antiarrítmica de dronedarona.

Se ha descubierto ahora que la combinación de dronedarona y ranolazina tiene efectos sinérgicos que dan como resultado potentes acciones electrofisiológicas que conducen a una marcada supresión de las arritmias auriculares entre otras dolencias cardiacas. Por ejemplo, la combinación de dronedarona y ranolazina tiene efectos sinérgicos sobre la reducción la conducción del nódulo AV y taquiarritmia ventricular.

Sumario de la invención La invención se basa en el sorprendente e inesperado descubrimiento de que la administración simultánea de dronedarona y ranolazina a pacientes proporciona un control de la frecuencia y/o el ritmo ventricular y/o auricular. La capacidad para controlar la frecuencia y el ritmo es útil para tratar y prevenir la fibrilación auricular y/o el aleteo 65 auricular en pacientes, así como otras diversas dolencias cardiacas, que se describen en este documento. Se contempla además que la administración simultánea sea útil cuando se administra dronedarona en una dosis

terapéuticamente eficaz y se administra ranolazina en una dosis terapéuticamente eficaz. Se contempla además que tanto una como ambas de dronedarona y ranolazina pueden ser eficaces si se administran en una cantidad menor que sus respectivas dosis terapéuticas, tal como una cantidad sinérgicamente eficaz, debido a su efecto sinérgico.

De acuerdo con ello, en un aspecto, la invención se dirige a ranolazina para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o el aleteo auricular en un paciente humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina.

En un segundo aspecto, la invención se dirige a una formulación farmacéutica que comprende ranolazina y dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En las reivindicaciones 2 a 8 y 10 a 17 se muestran las realizaciones preferidas de los aspectos de la invención.

Breve descripción de los dibujos

Tal como se usa en las Figuras, el término "Ran 5" se refiere a ranolazina 5 µM (micromolar) y el término "Dron 10" se refiere a dronedarona 10 µM.

Figura 1. Efectos de ranolazina y dronedarona, estando estos agentes solos o combinados, sobre la duración potencial de la acción (APD) de diferentes regiones auriculares y ventriculares. Se muestras potenciales de acción y resúmenes de datos representativos del efecto sobre la APD50 y la APD90 en preparaciones auriculares y ventriculares con perfusión de coronarias estimuladas en un ciclo de longitud (CL) 500 ms (milisegundos o ms) . n=7-8. CT =cresta terminal, PM = músculo pectinado, M cell = región de células M, Epi = epicardio. Ran 5 =

ranolazina 5 µM, Dron 10 = dronedarona 10 µM. * p < 0, 05 frente al control respectivo (C) . p < 0, 05 frente a Dron 10, p < 0, 05 frente a descanso.

Figura 2. Ranolazina y dronedarona inducen la prolongación del periodo refractario eficaz (ERP) y el desarrollo de refractoriedad en la repolarización posterior en la aurícula (PRR, la diferencia entre ERP y APD70 en la aurícula y entre ERP y APD90 en ventrículos; ERP corresponde a APD70-75 en aurículas y a APD90 en ventrículos) . CL = 500 ms. Se obtuvieron datos ventriculares del epicardio, y datos auriculares del músculo pectinado del endocardio (PM) . n=7-8. * p<0, 05 frente al control respectivo (C) . p<0, 05 frente a descanso. p<0, 05 frente a Dron 10. * p < 0, 05 frente al ERP respectivo.

Figura 3. Ranolazina y dronedarona solas o combinadas producen una potente inhibición de Vmax dependiente de la velocidad selectiva de la aurícula. A: Vmax de preparaciones auriculares y ventriculares estimuladas a una longitud de ciclo (CL) de 500 ms (panel izquierdo) como un % del control. B: Vmax de potenciales de acción auriculares y ventriculares tras la aceleración desde un CL de 500 a 300 ms como un % del valor de Vmax registrado a una CL de 500 ms en los Controles. "Aurículas" representa los datos combinados de PM y CT. "Ventrículos" representa los datos de células Epi y células M combinados procedentes de preparaciones de cuñas ventriculares. n=7-8. * p<0, 05 frente al control respectivo (C) . p < 0, 05 frente a descanso. p < 0, 05 frente a Dron 10. # -p<0, 05 frente a valores auriculares respectivos.

Figura 4. Depresión sinérgica selectiva de la aurícula de la velocidad de elevación máxima del potencial de 45 acción (Vmax) por la combinación de... [Seguir leyendo]

1. Ranolazina para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la fibrilación auricular o el aleteo auricular en un paciente humano que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad terapéuticamente eficaz de ranolazina.

2. La ranolazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dronedarona o su sal y la ranolazina se administran por separado o juntas como una dosis unitaria combinada, en donde la dosis unitaria combinada es 10 preferentemente un comprimido.

3. La ranolazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dronedarona o su sal y la ranolazina se administran por vía intravenosa u oral.

4. La ranolazina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la cantidad de ranolazina administrada es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg diarios, preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg diarios.

5. La ranolazina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la cantidad de dronedarona o de su sal administrada es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg diarios, preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 600 mg diarios y más preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg diarios.

6. La ranolazina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la cantidad de dronedarona o de su sal administrada es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg diarios, y la cantidad de ranolazina administrada es de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1000 mg diarios.

7. La ranolazina para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la cantidad de dronedarona o de su sal administrada es de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg diarios. 30

8. La ranolazina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la sal de dronedarona es clorhidrato de dronedarona.

9. Una formulación farmacéutica que comprende ranolazina y dronedarona o una de sus sales farmacéuticamente 35 aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, formulada para la administración intravenosa o la administración oral.

11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la formulación está en forma de comprimido o en forma de cápsula.

12. La formulación de la reivindicación 11, en donde el comprimido o la cápsula comprenden de aproximadamente mg a aproximadamente 600 mg, preferentemente de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg de la 45 dronedarona o de su sal.

13. La formulación de las reivindicaciones 11 o 12, en la que el comprimido o la cápsula comprenden de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg de ranolazina.

14. La formulación de la reivindicación 11, en donde el comprimido o la cápsula comprenden de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 750 mg de ranolazina y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg de dronedarona o de su sal.

15. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 9-14, en donde la sal de dronedarona es clorhidrato de dronedarona.

16. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde la ranolazina está formulada para la liberación sostenida. 60

17. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 9-15, en donde la dronedarona o su sal se formulan para liberación inmediata o liberación sostenida.