Método de detección de la susceptibilidad a desarrollar efectos secundarios adversos relacionados con bioimplantes.

Método in vitro para el análisis de la predisposición genética de un individuo a desarrollar efectos adversos relacionados con bioimplantes no metálicos implantados en el cuerpo,

que comprende determinar, en una muestra biológica de dicho individuo, la presencia del antígeno HLA-B*08 del complejo mayor de histocompatibilidad; y donde la presencia de al menos dicho antígeno es indicativo de predisposición genética a desarrollar dichos efectos adversos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/056393.

Solicitante: FUNDACIÓ HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON - INSTITUT DE RECERCA.

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: SCHWARTZ NAVARRO,Simón, ALIJOTAS REIG,Jaume.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • G01N33/569 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para microorganismos, p. ej. protozoarios, bacterias, virus.
  • G01N33/68 G01N 33/00 […] › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

PDF original: ES-2536310_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Método de detección de la susceptibilidad a desarrollar efectos secundarios adversos relacionados con bioimplantes La presente invención está relacionada con la medicina, más concretamente está relacionada con los efectos adversos derivados de los bioimplantes que son aplicados o insertados en el organismo principalmente por razones estéticas (cosméticas o terapéuticas) . La invención va dirigida a la preservación de la salud y proporciona herramientas para analizar el riesgo de efectos secundarios severos derivados de la aplicación de dichos bioimplantes.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Existe cada vez un mayor número de personas que buscan soluciones médicas para la piel con apariencia envejecida o bien con finalidades puramente estéticas y cosméticas. Otras personas, debido a situaciones patológicas, optan también por el empleo de bioimplantes. Un bioimplante se define como un material implantado quirúrgicamente en el cuerpo de una persona para reemplazar un tejido dañado. El término bioimplante define una clase de implante que está generalmente asociado a un implante no metálico. Las áreas comunes de aplicación de dichos bioimplantes incluyen la cirugía ortopédica reconstructiva (en particular la maxilofacial) , las prótesis para aumento de mamas, las prótesis cardíacas (válvulas cardíacas artificiales como la válvula de corazón Chitra) , cutáneas y de la córnea. Una clase de bioimplantes ampliamente utilizados hoy en día son los implantes poliméricos o cerámicos, siendo un ejemplo de los mismos los implantes de relleno o microprótesis dérmicos y sub-dérmicos.

Actualmente, los médicos especialistas pueden utilizar diferentes tipos de implantes de relleno dérmicos y sub-dérmicos, incluyendo los materiales no permanentes, permanentes, reversibles o no reversibles. Los implantes de relleno dérmicos y sub-dérmicos son materiales que se inyectan para corregir las arrugas, líneas de expresión, lipodistrofia y otros rasgos que un individuo puede desear o necesitar corregir, principalmente a nivel facial. Estos compuestos se emplean para rellenar las cavidades o estrías en el tejido dérmico ocasionadas por múltiples diferentes causas. Se han propuesto diversas clasificaciones de implantes de relleno según su origen y longevidad (duración) . En la actualidad, la mayoría de implantes de relleno utilizados en todo el mundo son acrilamidas (compuestos de poliacrilamida y polialquilimida) , compuestos del ácido hialurónico, ácido poliláctico, compuestos de polimetilmetacrilato, hidroxiapatita cálcica y aceite de silicona. Aunque los fabricantes y las diferentes publicaciones sostienen que los implantes de relleno no son tóxicos y no son inmunogénicos, y que las complicaciones derivadas de su uso no son muy comunes, en realidad se han detectado efectos secundarios indeseados con todos los compuestos utilizados. Algunos de estos efectos secundarios son efectos de aparición tardía, los cuales en muchos casos son difíciles de correlacionar con el empleo de dichos implantes de relleno o bioimplantes. Los efectos secundarios adversos asociados a la inyección de implantes de relleno dérmicos o sub-dérmicos pueden ser efectos secundarios severos, que derivan hacia manifestaciones locales granulomatosas crónicas y, aunque raramente, a enfermedades autoinmunes. Así, se observa que en la clasificación habitual de los implantes de relleno utilizados, existe todavía la necesidad de definir otros dos conceptos: la seguridad a largo plazo y la reversibilidad de los efectos secundarios derivados de los mismos.

Cuando un material de relleno dérmico es inyectado, tienen lugar las reacciones normales de tipo cuerpo extraño (los llamados “granulomas estables”) . Desafortunadamente, en algunas personas dichos granulomas estables se convierten en granulomas nocivos inflamatorios y persistentes, en trastornos granulomatosos o, si bien en raras ocasiones, en enfermedades autoinmunes. Algunas veces los efectos secundarios indeseables derivados del material de relleno aparecen durante un traumatismo menor o después de una infección. Existe la hipótesis que los antecedentes genéticos (propios y específicos de cada individuo) deben jugar un papel importante en el desarrollo de estas reacciones adversas, pero aún se desconoce su origen exacto y no se pueden efectuar predicciones. Este hecho representa un verdadero problema si se considera el número creciente de personas que optan por el empleo de estas clases de bioimplantes.

Entre los pacientes que presentan efectos adversos inmediatos o tardíos relacionados con los implantes de relleno dérmicos, la mayoría de ellos presentan efectos secundarios locales o generales, principalmente relacionados con enfermedades del tejido conectivo. Cabe destacar que varios de los pacientes presentan trastornos inmunomediados sistémicos inflamatorios, tales como esclerodermia o síndrome esclerodermiformes, polimiositis, síndrome de Sjögren, sarcoidosis cutánea, trastornos granulomatosos, pneumonitis y enfermedad por adyuvante humana.

Una manera de detectar previamente si un individuo es susceptible a presentar efectos adversos inmediatos o tardíos (aparición tardía) relacionados con los implantes de relleno dérmicos y sub-dérmicos, consiste en inyectar 0.1 ml del implante de relleno intradérmicamente en la dermis del antebrazo y visualizar si existe reacción. Sin embargo, el tiempo que transcurre hasta la aparición de algunas reacciones es normalmente de 5-8 semanas. Además, en la biopsia (prueba) la dermis se lesiona. Por otra parte, las autoridades sanitarias discrepan de este procedimiento. Así, existe la necesidad de encontrar otras formas para detectar si un paciente reaccionará adversamente al implante de relleno colocado o inyectado.

El sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA) es el nombre del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) 2

en humanos. Es un superlocus que contiene un gran número de genes relacionados con la función del sistema inmunológico en humanos. Todos estos genes están agrupados en un segmento de 4 Mb en el brazo corto del cromosoma 6 en humanos. La región HLA comprende seis loci principales que codifican proteínas estructuralmente homólogas, las cuales son clasificadas en la Clase I HLA (HLA-A, B, Cw) y Clase II (HLA-DR, DQ, DP) , que presentan antígenos a dos sub-conjuntos diferentes de células.

Las moléculas de Clase I consisten en dos cadenas de polipéptidos, α-y β2-microglobulina. Las dos cadenas están unidas no covalentemente por medio de la interacción de la β2-microglobulina y el dominio α3. Solamente la cadena α es polimórfica y codificada por el gen HLA, mientras que la subunidad de la β2-microglobulina no es polimórfica y es codificada por el gen de la β2-microglobulina. El dominio α3 se encuentra en el anclaje de la membrana plasmática e interacciona con el co-receptor transmembrana glucoproteínico CD8 de las células T. Los dominios α1 y α2 se pliegan para formar un surco para que los péptidos se unan. Las moléculas de Clase I del MHC se unen a péptidos que tienen una longitud de 8-10 aminoácidos.

En el caso del locus HLA-B, los polimorfismos se encuentran principalmente localizados en los exones 2 y 3. Hasta la fecha, se conocen cientos de variantes alélicas de este locus, lo que significa que este locus es el más polifórmico de los loci HLA. Las variaciones alélicas del locus HLA-B son las más importantes en la selección de un posible transplante dentro de las moléculas de Clase I. A cada una de las variantes alélicas se le da un número particular (tal como HLAB*08) . Los alelos que están íntimamente relacionados se agrupan juntos; por ejemplo, existen por lo menos 54 alelos muy semejantes y que son subtipos de HLA-B*08. Estos subtipos están designados como HLA-B*080101 a HLAB*0854. El gen HLA-B comprende múltiples variaciones normales muy diferentes, lo que permite que el sistema inmmunológico de cada persona reaccione a una amplia gama de invasores extraños.

Las moléculas de Clase II son glucoproteínas heterodiméricas que se componen de una cadena alfa no polifórmica y una cadena beta polifórmica. Las moléculas de la Clase II HLA (o MHC) se expresan en la superficie celular de los macrófagos, células B, células T activadas, y otros tipos de células involucradas en la presentación de antígenos a células T que expresan la glucoproteína CD4 en la superficie de la célula. Los genes DP, DQ y DR están localizados en regiones separadas del MHC. En la región DR, un único locus DRA codifica la cadena DRalfa no polimórfica, pero nueve loci DRB diferentes, denominados DRB1 a DRB9, codifican la cadena polimórfica. Por otra parte, el número de alelos DRB identificados va... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Método in vitro para el análisis de la predisposición genética de un individuo a desarrollar efectos adversos relacionados con bioimplantes no metálicos implantados en el cuerpo, que comprende determinar, en una muestra biológica de dicho individuo, la presencia del antígeno HLA-B*08 del complejo mayor de histocompatibilidad; y donde la presencia de al menos dicho antígeno es indicativo de predisposición genética a desarrollar dichos efectos adversos.

2. Método según la reivindicación 1, que comprende determinar la presencia de los antígenos HLA-B*08 y HLADRB1*03; y donde la presencia de los dos antígenos es indicativo de la predisposición genética a desarrollar dichos efectos adversos.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la determinación de la presencia del antígeno HLA-B*08

o de los antígenos HLA-B*08 y HLA-DRB1*03 se lleva a cabo por genotipificación del alelo de HLA-B*08 o los alelos de HLA-B*08 y HLA-DRB1*03; o cualquier alteración en desequilibrio de enlace con los genes que codifican dichos antígenos.

4. Método según la reivindicación 3, donde el alelo del antígeno HLA-B*08 se selecciona del grupo que consiste en: HLA-B*080101, HLA-B*080102, HLA-B*080103, HLA-B*080104, HLA-B*080105, HLA-B*080106, HLA-B*080107, HLAB*080108, HLA-B*080109, HLA-B*080110, HLA-B*0802, HLA-B*0803, HLA-B*0804, HLA-B*0805, HLA-B*0806, HLAB*0807, HLA-B*0808N, HLA-B*0809, HLA-B*0810, HLA-B*0811, HLA-B*081201, HLA-B*081202, HLA-B*081203, HLAB*0813, HLA-B*0814, HLA-B*0815, HLA-B*0816, HLA-B*0817, HLA-B*0818, HLA-B*0819N, HLA-B*0820, HLA-B*0821, HLA-B*0822, HLA-B*0823, HLA-B*0824, HLA-B*0825, HLA-B*0826, HLA-B*0827, HLA-B*0828, HLA-B*0829, HLA-B*0830N, HLA-B*0831, HLA-B*0832, HLA-B*0833, HLA-B*0834, HLA-B*0835, HLA-B*0836, HLA-B*0837, HLA-B*0838, HLA-B*0839, HLA-B*0840, HLA-B*0841, HLA-B*0842, HLA-B*0843, HLA-B*0844, HLA-B*0845, HLA-B*0846, HLAB*0847, HLA-B*0848, HLA-B*0849, HLA-B*0850, HLA-B*0851, HLA-B*0852, HLA-B*0853, HLA-B*0854, HLA-B*0855, HLA-B*0856, HLA-B*0857, HLA-B*0858, HLA-B*0859, HLA-B*0860, y HLA-B*0861.

5. Método según la reivindicación 3, donde el alelo del antígeno HLA-DRB1*03 se selecciona del grupo que consiste en: HLA-DRB1*03010101, HLA-DRB1*03010102, HLA-DRB1*030102, HLA-DRB1*030103, HLA-DRB1*030104, HLADRB1*030105, HLA-DRB1*030106, HLA-DRB1*030107, HLA-DRB1*030108, HLA-DRB1*030201, HLA-DRB1*030202, HLA-DRB1*0303, HLA-DRB1*0304, HLA-DRB1*030501, HLA-DRB1*030502, HLA-DRB1*030503, HLA-DRB1*0306, HLA-DRB1*0307, HLA-DRB1*0308, HLA-DRB1*0309, HLA-DRB1*0310, HLA-DRB1*031101, HLA-DRB1*031102, HLADRB1*0312, HLA-DRB1*031301, HLA-DRB1*031302, HLA-DRB1*0314, HLA-DRB1*0315, HLA-DRB1*0316, HLA

DRB1*0347, HLA-DRB1*0348, HLA-DRB1*0349, HLA-DRB1*0350, HLA-DRB1*0351, y HLA-DRB1*0352.

6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 3-5, donde la genotipificación se efectúa por amplificación mediante PCR múltiple con cebador específico seguida de detección.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde la muestra biológica es una muestra de sangre.

8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde el material no metálico implantado en el cuerpo es un material polimérico.

9. Método según la reivindicación 8, donde el material polimérico se selecciona del grupo que consiste en colágeno, ácido L-poliláctico, poliacrilamida, polialquilimida, ácido hialurónico, politetrafluoroetileno, metacrilato, silicona y mezclas de los mismos.

10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde los efectos adversos relacionados con los materiales no metálicos implantados en el cuerpo se seleccionan del grupo que consiste en rechazo al implante, lipoatrofia, trastornos granulomatosos, inflamación de nódulos, induración, angioedema, sarcoidosis, trastornos del sistema inmunemediado sístémico, sarcoidosis cutánea, pneumonitis, enfermedad por adyuvante humana y más de uno de dichos efectos adversos.

11. Uso de un kit para llevar a cabo el método según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10, donde el kit comprende los medios apropiados para determinar la presencia del antígeno HLA-B*08 o la presencia de los antígenos HLA-B*08 y HLA-DRB1*03 del complejo mayor de histocompatibilidad

DRB1*0317, HLA-DRB1*0318, HLA-DRB1*0319, HLA-DRB1*0320, HLA-DRB1*0321, HLA-DRB1*0322, HLA

DRB1*0323, HLA-DRB1*0324, HLA-DRB1*0325, HLA-DRB1*0326, HLA-DRB1*0327, HLA-DRB1*0328, HLA

DRB1*0329, HLA-DRB1*0330, HLA-DRB1*0331, HLA-DRB1*0332, HLA-DRB1*0333, HLA-DRB1*0334, HLA

DRB1*0335, HLA-DRB1*0336, HLA-DRB1*0337, HLA-DRB1*0338, HLA-DRB1*0339, HLA-DRB1*0340, HLA

DRB1*0341, HLA-DRB1*0342, HLA-DRB1*0343, HLA-DRB1*0344, HLA-DRB1*0345, HLA-DRB1*0346, HLA

12. Uso de un kit según la reivindicación 11, donde el kit comprende los medios apropiados para la genotipificación del alelo de HLA-B*08, o para la genotipificación de losl alelos de HLA-B*08 y HLA-DRB1*03, o cualquier alteración en desequilibrio de enlace con los genes que codifican dichos antígenos 13. Uso in vitro del antígeno HLA-B*08, como marcador para el análisis de la predisposición genética de un individuo a desarrollar efectos adversos relacionados con bioimplantes no metálicos implantados en el cuerpo.

14. Uso in vitro de los antígenos HLA-B*08 y HLA-DRB1*03, como marcadores para el análisis de la predisposición genética de un individuo a desarrollar efectos adversos relacionados con bioimplantes no metálicos implantados en el 10 cuerpo.


 

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