Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca.

La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos funcionales que comprende un dominio similar al factor del crecimiento epidérmico de la neurregulina 1,

para su uso en un método para prevenir, tratar o retrasar la insuficiencia cardíaca en un mamífero, comprendiendo dicho método la liberación de neurregulina 1 en el mamífero mediante un medio de liberación extendida a lo largo de un periodo de tiempo de entre 4 horas y 12 horas diarias, en el que el medio de liberación extendida comprende una bomba osmótica o una bomba de jeringa.

Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a composiciones y métodos para prevenir, tratar o retrasar diversas enfermedades o trastornos cardíacos mediante la liberación extendida de neurregulina a un mamífero.

Antecedentes de la invención

La hipertrofia cardíaca (ventricular) es una importante respuesta fisiológica adaptativa a un aumento en el estrés o la demanda de trabajo cardíaco. Uno de los cambios celulares tempranos que se producen después de un estímulo para la hipertrofia es la síntesis de mitocondrias y la expansión de la masa miofibrilar (espesamiento de la pared), con un aumento proporcional en el tamaño de las células individuales, pero sin aumento (o un aumento mínimo) en el número de células.

Cuando el ventrículo se somete a un estrés, la respuesta inicial es un aumento en la longitud de los sarcómeros. A esto le sigue un aumento en la masa muscular total. Cuando la sobrecarga es grave, la contractilidad miocárdica disminuye. En su forma más suave, esta disminución se manifiesta por una reducción en la velocidad de acortamiento del miocardio no cargado, o por una reducción en la tasa de desarrollo de fuerza durante la contracción ¡sométrlca. A medida que la contractilidad miocárdica se reduce cada vez más, aparece una reducción más generalizada en la velocidad de acortamiento del miocardio no cargado, ahora acompañada de una disminución en el desarrollo de la fuerza ¡sométrlca y el acortamiento. En este punto, aún puede lograrse la compensación circulatoria por dilatación cardíaca y un aumento en la masa muscular, que tienden a mantener la tensión de la pared a niveles normales. A medida que la contractilidad disminuye aún más, sobreviene una insuficiencia cardíaca congestiva abierta, reflejada por una disminución del trabajo y gasto cardíaco y/o un aumento de la presión y el volumen diastólico final ventricular en reposo.

La transición desde la hipertrofia a la insuficiencia cardíaca se caracteriza por varias alteraciones en la organización celular. Por ejemplo, las células hipertróficas normales tienen un tamaño grande con más unidades contráctiles bien organizadas, así como unas adhesiones fuertes entre células. Por contraste, las células patológicamente hipertróficas, que también tienen un gran tamaño y acumulación de proteínas, muestran una desorganización de las proteínas contráctiles (desorganización de las estructuras sarcoméricas) y pocas adhesiones entre células (desorganización de las miofibras). Así, en la hipertrofia patológica, el mayor tamaño y acumulación de proteínas contráctiles están asociados con el ensamblaje desorganizado de las estructuras sarcoméricas y la falta de interacciones robustas entre células.

La Insuficiencia cardíaca afecta a aproximadamente cinco millones de estadounidenses, y se diagnostican más de 55. pacientes nuevos cada año con este trastorno. La terapia con fármacos actual para la insuficiencia cardíaca se dirige principalmente a los Inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (ACE), que son vasodilatadores que provocan que los vasos sanguíneos se expandan, disminuyen la presión sanguínea y reducen la carga de trabajo del corazón. Aunque el porcentaje de reducción en la mortalidad ha sido significativo, la reducción real de la mortalidad con inhibidores de ACE tiene un promedio de solo 3-4%, y existen varios efectos secundarios potenciales.

Los Inhibidores de ACE también se han administrado en combinación con otros fármacos, tales como digitalis, que aumenta la fuerza de las contracciones del corazón y/o un diurético, que ayuda a aliviar la carga de trabajo del corazón haciendo que los riñones eliminen más agua y sodio de la corriente sanguínea. Sin embargo, al menos un estudio demuestra que no existe diferencia en la supervivencia asociada con el uso de digitalis, comparado con el placebo, en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase ll-lll. Además, los diuréticos pueden mejorar algunos síntomas de la Insuficiencia cardíaca pero no son adecuados como tratamiento único.

Existen otras limitaciones asociadas con otras opciones para prevenir o tratar la Insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, el transplante de corazón es claramente más caro e invasivo que el tratamiento con fármacos, y también está limitado por la disponibilidad de donantes de corazón. El uso de dispositivos mecánicos, tales como marcapasos biventrlculares, también es caro e invasivo. Por tanto, son necesarias nuevas terapias, dadas las deficiencias de las terapias actuales.

Una nueva terapia prometedora implica la administración de neurregulina (denominada en lo sucesivo NRG) a un paciente que padece o que está en riesgo de desarrollar una insuficiencia cardíaca. Las NRG comprenden una familia de factores del crecimiento y de la diferenciación relacionados desde el punto de vista estructural que incluyen NRG1, NRG2, NRG3 y NRG4 y sus isoformas. Por ejemplo, se han identificado más de 15 isoformas diferenciadas de NRG1 y se dividen en dos grandes grupos, conocidos como tipos a y p, basándose en diferencias en la secuencia de sus dominios similares al factor del crecimiento epidérmico (EGF) esenciales.

Las NRG se unen a la familia de receptores de EGF, que comprenden EGFR, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, cada uno de los cuales desempeña un papel importante en múltiples funciones celulares, que incluyen el crecimiento, la

diferenciación y la supervivencia celular. Son receptores de proteína tiroslna qulnasas, que consisten en un dominio de unión al ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio de tirosina quinasa citoplásmico. Después de que NRG se una al dominio extracelular de ErbB3 o ErbB4, induce un cambio conformaclonal que conduce a la formación de heterodímeros entre ErbB3, ErbB4 y ErbB2, o a la formación de homodfmeros de ErbB4 consigo mismo, lo cual produce la fosforilación del dominio C-terminal del receptor dentro de la membrana celular. El dominio intracelular fosforilado entonces se une a otras proteínas señal dentro de la célula, activando la correspondiente vía de señalización de AKT o ERK corriente abajo, e induciendo una serie de reacciones celulares, tales como la estimulación o la represión de la proliferación celular, la diferenciación celular, la apoptosis celular, la migración celular o la adhesión celular. Entre estos receptores, en el corazón se expresan principalmente ErbB2 y ErbB4.

Se ha demostrado que los dominios de tipo EGF de NRG1, que varían en tamaño de 5 a 64 aminoácidos, son suficientes para unirse y activar estos receptores. Estudios previos han demostrado que la neurregulina-1j5 (NRG-1 (3) puede unirse directamente a ErbB3 y ErbB4 con alta afinidad. El receptor huérfano, ErbB2, puede formar un heterodímero con ErbB3 o ErbB4 con mayor afinidad que los homodímeros de ErbB3 o ErbB4. La investigación en el desarrollo neural ha indicado que la formación del sistema nervioso simpático requiere un sistema de señalización de NRG-ip, ErbB2 y ErbB3 intacto. La alteración dirigida de NRG-ip, ErbB2 o ErbB4 conduce a la letalidad embrionaria debida a defectos en el desarrollo cardíaco. Estudios recientes también han resaltado el papel de NRG- 1P, ErbB2 y ErbB4 en el desarrollo cardicovascular, así como en el mantenimiento de la función cardíaca normal adulta. Se ha demostrado que NRG-ip potencia la organización de los sarcómeros en los cardiomiocitos adultos. La administración a corto plazo de un dominio similar a EGF de NRG-ip recombinante mejora significativamente o protege contra el deterioro en la actuación miocárdica en tres modelos animales diferenciados de insuficiencia cardíaca. De forma más importante, NRG-1 p prolonga significativamente la supervivencia de animales con insuficiencia cardíaca (véase el documento WO /3795). Estos efectos hacen que la NRG-ip sea prometedora como producto terapéutico de amplio espectro o compuesto de partida para la insuficiencia cardíaca debida a una diversidad de enfermedades comunes. Sin embargo, siguen siendo necesarios métodos más eficaces para utilizar la NRG, que puedan emplearse en un entorno clínico para la prevención, el tratamiento o el retraso de la insuficiencia cardíaca y/o la hipertrofia cardíaca.

Sumario de la invención

La liberación extendida de NRG mejora en gran medida el efecto de la NRG en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y la hipetrofia cardíaca, comparado con NRG administrada por otros métodos. La liberación extendida de NRG también tiene la ventaja de reducir los efectos secundarios adversos de la NRG, comparado con la NRG administrada por otros métodos.

La invención proporcionar NRG1, o uno de sus fragmentos... [Seguir leyendo]

1.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos funcionales que comprende un dominio similar al factor del crecimiento epidérmico de la neurregulina 1, para su uso en un método para prevenir, tratar o retrasar la insuficiencia cardíaca en un mamífero, comprendiendo dicho método la liberación de neurregulina 1 en el mamífero

mediante un medio de liberación extendida a lo largo de un periodo de tiempo de entre 4 horas y 12 horas diarias, en el que el medio de liberación extendida comprende una bomba osmótica o una bomba de jeringa.

2.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos, para el uso de la reivindicación 1, en el que dicha neurregulina 1 se libera a una dosis de aproximadamente 1 U/kg a 5 U/kg de peso corporal, o de 1 U/kg a 1 U/kg de peso corporal del mamífero.

3.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos, para el uso de la reivindicación 1, en el que dicha neurregulina 1 se

libera a una dosis de aproximadamente 1 U/día a 1. U/día.

4.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos, para el uso de la reivindicación 1, en el que dicha neurregulina 1 se libera a una dosis de aproximadamente ,1 mg/día a 1 mg/día.

5.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos, para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el 15 que dicho fragmento de neurregulina 1 comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1.

6.- La neurregulina 1, o uno de sus fragmentos, para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el mamífero es un ser humano.