Homoarginina como un marcador biológico para el riesgo de mortalidad.

Un método para determinar el riesgo de mortalidad en un paciente,

que incluye los pasos de

a) determinación de la cantidad de homoarginina o sus precursores metabólicos en una muestra del paciente; y

b) comparación de la cantidad determinada con una cantidad de referencia, con lo cual se determina el riesgo de mortalidad en el paciente.

Homoarginina como un marcador biológico para el riesgo de mortalidad La presente invención se relaciona con el campo del diagnóstico de laboratorio. Específicamente, se divulgan medios y métodos para la determinación del riesgo de mortalidad en un paciente basados en homoarginina, y para reducir el riesgo de mortalidad por administración de homoarginina. Además, la presente especificación divulga el uso de homoarginina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene un riesgo incrementado de mortalidad, causado por ataque cerebral o una causa cardíaca. Además, la presente solicitud describe una composición farmacéutica que incluye homoarginina y una composición para suplementos alimenticios, que incluye homoarginina.

Es un propósito de la medicina moderna el suministro personalizado de regímenes individualizados de tratamiento. Aquellos son los regímenes de tratamiento que toman en cuenta las necesidades o riesgos individuales de un paciente. Los regímenes individualizados de tratamiento ofrecen beneficios para el paciente individual así como para la sociedad como un todo. Para el paciente individual, el tratamiento personalizado evita el exceso de terapia, en tanto asegura que se toman las medidas necesarias. Como toda terapia puede causar efectos laterales perjudiciales indeseados, evitando las terapias innecesarias se resguarda al paciente de efectos laterales potencialmente perjudiciales. Por otro lado, la identificación de pacientes con necesidades especiales asegura que estos individuos reciben el tratamiento apropiado. Para el sistema de salud como un todo, evitar las terapias innecesarias permite un uso más económico de los recursos.

Los regímenes individualizados de tratamiento requieren herramientas apropiadas de diagnóstico, con objeto de separar aquellos pacientes que se benefician de ciertas medidas terapéuticas, de los pacientes que no lo hacen. Por ello, el desarrollo de regímenes individualizados de tratamiento depende críticamente del desarrollo de nuevas herramientas de diagnóstico y procedimientos. Dado que la prevención de enfermedades futuras es frecuentemente más efectiva que la terapia de enfermedades existentes, son especialmente deseables herramientas y métodos de diagnóstico para la estratificación de riesgos respecto a las enfermedades futuras.

Las enfermedades cardiovasculares están entre las mayores causas de muerte en los países industrializados. La mortalidad por enfermedades cardiovasculares descendió sustancialmente en los países occidentalizados durante las pasadas cinco décadas (Ford, ES et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356: 2388-2398) . Sin embargo, independientemente de las medidas altamente efectivas para controlar los factores convencionales de riesgo, la incidencia de eventos cardiovasculares permanece alta. Esto resalta la necesidad de identificar factores de riesgo independientes no convencionales para eventos cardiovasculares agudos tales como infarto del miocardio, Angina pectoris inestable, y ataque cerebral.

La homoarginina es un aminoácido catiónico que se deriva de la lisina. La homoarginina incrementa la disponibilidad de NO (Bauersachs, J y Widder, JD, 2008; Pharmacol. Rep. 60: 119126; Chen, PY y Sanders, PW, 1993, Hypertension 22: 812-818) por dos vías; primero, la homoarginina en sí misma sirve como un precursor de NO. Segundo, incrementa la concentración intracelular de L-arginina, el principal sustrato para sintetasa NO, inhibiendo la enzima arginasa, la cual compite con la sintetasa NO por el sustrato clave L-arginina (Hrabak, A et al., 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm. 198: 206-212; Knowles, RG et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86: 5159-5162; Valtonen, P et al., 2008, Circ. J. 72: 1879-1884; Yang, Z y Ming, XF, 2006, Hypertens. Rep. 8: 54-59) . La importancia de la homoarginina para el metabolismo de NO no ha sido completamente entendida, pero la evidencia reciente sugiere que la homoarginina está relacionada positivamente con la función endotelial (Valtonen et al., loc. cit.) La homoarginina puede ejercer además acciones que son relevantes para la salud cardiovascular, incluyendo la inhibición de agregación de plaquetas y la estimulación de la secreción de insulina.

Se ha descrito que los niveles de homoarginina están asociados independientemente con mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, en pacientes referidos para angiografía coronaria y en pacientes sometidos a hemodiálisis. Sin embargo, se requieren estudios futuros para aclarar los mecanismos patológicos subyacentes (Marz, W et al., Circulation 2010; 122: 967-975) .

Se han descrito valores de referencia para concentración en plasma de dimetilarginina (ADMA) asimétrica y otros metabolitos de arginina, en hombres después de validación de un método cromatográfico, con la conclusión de que la aplicación de un método evaluado a un grupo bien definido de sujetos saludables, debería suministrar una base para la comparación de concentraciones de ADMA en diferentes poblaciones de pacientes para estudios futuros (Meinitzer, A et al., Clinica Chimica Acta 384 (2007) 141-148) .

Se ha descrito el análisis por HPLC de dimetilarginina asimétrica, dimetilarginina simétrica, homoarginina y arginina en pequeños volúmenes de plasma, usando una columna Gemini -NX a pH elevado (Jones, C et al., Journal of Chromatography B, 878 (2010) , 8-12) .

Además, se ha descrito que la dimetilarginina (ADMA) asimétrica tiene valor pronóstico más allá de los factores tradicionales de riesgo y nuevos marcadores biológicos, y valor para potencialmente guiar estrategias terapéuticas (Schnabel, R et al., Circulation Research 2005; 97: e53-e59) , mientras se ha implicado la concentración en plasma de dimetilarginina (ADMA) asimétrica, para predecir morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 1 con nefropatía diabética (Lajer, M et al., Diabetes Care, Vol. 31 (4) , 2008, 747-752) .

En consecuencia, el problema subyacente de la presente invención podría ser visto como la identificación de marcadores adicionales que permitan una estratificación de riesgo de pacientes respecto a eventos cardiovasculares agudos. El problema es resuelto por las realizaciones de la presente invención descritas en las reivindicaciones y en la especificación abajo.

La presente invención se relaciona con un método para la determinación del riesgo de mortalidad en un paciente, que incluye las etapas de a) determinación de la cantidad de homoarginina en una muestra del paciente; y b) comparación de la cantidad determinada con una cantidad de referencia, con lo cual se predice el riesgo de mortalidad en el paciente.

El método de la presente invención es un método in vitro. Además, puede incluir etapas adicionales a aquellas mencionadas explícitamente arriba. Por ejemplo, las etapas adicionales pueden relacionarse con toma de muestra a pre-tratamientos o evaluación de los resultados obtenidos por el método. El método puede ser llevado a cabo manualmente o asistido por automatización. Preferiblemente las etapas (a) y/o (b) pueden ser asistidas total o parcialmente por automatización, por ejemplo con un equipo robotizado y sensorial adecuado para la determinación en la etapa (a) o una comparación realizada por computador en la etapa (b) .

Como es usado aquí, el término "determinación del riesgo de mortalidad" se refiere a la evaluación de la probabilidad de acuerdo a la cual un sujeto morirá dentro de una cierta ventana de tiempo, es decir la ventana predictiva. De acuerdo con la presente invención, la ventana predictiva está, preferiblemente, dentro de 1 año, 2 años, 4 años, 6 años, 8 años, 10 años o más después de la determinación del riesgo de mortalidad. Del modo más preferido, la ventana predictiva está dentro de 4 años, 5 años o 6 años. Sin embargo, como será entendido por aquellos diestros en el tema, usualmente tal evaluación no es entendida como correcta para el 100% de los sujetos que son investigados. Sin embargo, el término requiere que la predicción pueda ser hecha de una manera correcta y apropiada para una porción estadísticamente significativa de sujetos. Si una porción es estadísticamente significativa puede ser determinado sin más preámbulos por la persona diestra en el tema, usando varias herramientas de evaluación estadística bien conocidas, por ejemplo determinación de intervalos de confianza, determinación del valor p, prueba t de Student, prueba de Mann-Whitney, etc.. En Dowdy y Wearden, Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983 se encuentran detalles. Son intervalos de confianza preferidos por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 97%, por lo menos 98% o por lo menos 99 %. Los valores p son preferiblemente... [Seguir leyendo]

1. Un método para determinar el riesgo de mortalidad en un paciente, que incluye los pasos de a) determinación de la cantidad de homoarginina o sus precursores metabólicos en una muestra del paciente; y b) comparación de la cantidad determinada con una cantidad de referencia, con lo cual se determina el riesgo de mortalidad en el paciente.

2. El método de la reivindicación 1, que incluye además los pasos de c) determinación de la cantidad de los siguientes marcadores seleccionados de entre el grupo consistente en: Troponina (TnT) cardíaca, pro-péptido terminal en N de péptido (NT-proBNP) natriurético cerebral, péptido (BNP) natriurético cerebral, péptido (ANP) natriurético atrial, proteína (CRP) reactiva en C, suero humano A amiloide (SAA) , Neopterina, dimetilarginina asimétrica (ADMA) , y/o dimetilarginina (SDMA) simétrica, en dicha muestra simultáneamente con la cantidad de homoarginina o sus precursores metabólicos en la etapa a) , d) comparación de la cantidad del marcador determinado en la etapa c) con una cantidad de referencia, donde se determina el riesgo de mortalidad en el paciente.

3. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la muerte es causada por un ataque cerebral o 15 una causa cardíaca.

4. El método de la reivindicación 3, en donde la causa cardíaca es muerte cardíaca repentina, infarto del miocardio, falla cardíaca o muerte después de intervención para tratar enfermedad coronaria arterial.

5. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el paciente sufre de una condición que incrementa el riesgo de resultados cardiovasculares adversos.

6. El método de la reivindicación 5, en donde el paciente sufre de síndrome coronario agudo o de diabetes tipo 2 y falla renal que requiere hemodiálisis.

7. Un método para decidir si un paciente tiene un riesgo de mortalidad y necesita la administración de homoarginina, que incluye las etapas de a) determinación de la cantidad de homoarginina o su precursor metabólico en una muestra del paciente;

b) comparación de la cantidad determinada con una cantidad de referencia, con lo cual se decide si el paciente requiere la administración de homoarginina.

8. Uso de homoarginina o su precursor metabólico para la determinación del riesgo de mortalidad en un paciente.