Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas.

Composición de antagonista opioide que comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz obtenida por extrusión de masas fundidas,

en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable y convierte el antagonista en sustancialmente no liberable cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de la manipulación indebida, con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 ml de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C.

Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas

[0001] Los opioides, también conocidos como agonistas opioides, son un grupo de fármacos que presentan propiedades de tipo opio o morfina. Los opioides se utilizan principalmente como analgésicos moderados a fuertes, aunque también tienen muchos otros efectos farmacológicos, incluyendo somnolencia, depresión respiratoria, cambios del estado de ánimo y confusión mental sin pérdida resultante de la conciencia. Los opioides actúan como agonistas, interaccionando con sitios de unión estereoespecíficos y saturables en el cerebro y otros tejidos. Los péptidos endógenos de tipo opioide están presentes particularmente en áreas del sistema nervioso central que se supone que están relacionadas con la percepción del dolor; con el movimiento, el estado de ánimo y la conducta, y con la regulación de funciones neuroendocrinológicas. El opio contiene más de veinte alcaloides diferenciados. En este grupo se incluyen morfina, codeína y papaverina.

[0002] Para mediados del siglo diecinueve, el uso de alcaloides puros, tales como morfina, en lugar de preparaciones de opio crudo, comenzó a extenderse por todo el mundo de la medicina. El uso parenteral de morfina tendió a producir una variedad más severa de uso compulsivo de fármacos que las preparaciones de opio crudo. El problema de la adicción a los opioides estimuló una búsqueda de analgésicos potentes que quedaran exentos del potencial de producir adicción. Para 1967, los investigadores habían concluido que las interacciones complejas entre fármacos de tipo morfina, antagonistas, y lo que entonces se denominaba "agonista-antagonista mixto" se podían explicar de la mejor manera postulando la existencia de más de un tipo de receptor para opioides y fármacos relacionados. Con la llegada de entidades nuevas totalmente sintéticas con acciones de tipo morfínico, el término "opioide" se mantuvo en general como una designación genérica para todas las sustancias exógenas que se unían estereoespecíficamente a cualquiera de varias subespecies de receptores opioides y producían acciones agonistas. Aunque comprender mejor esto hizo avanzar la ciencia de la farmacología, no dio como resultado el desarrollo de un opioide analgésico exento de potencial de abuso.

[0003] El potencial del desarrollo de tolerancia y dependencia física con el uso repetido de opioides es un rasgo característico de todos los fármacos opioides, y la posibilidad de desarrollar dependencia sicológica (es decir, adicción) es una de las preocupaciones principales en el uso del tratamiento del dolor con opioides, aun cuando la adicción iatrogénica es infrecuente. Otra de las preocupaciones principales asociadas al uso de opioides es el desvío de estos fármacos desde el paciente con dolor a otro (no paciente) con fines ilícitos, por ejemplo, a un adicto.

[0004] El potencial de abuso global de un opioide no queda establecido por un solo factor cualquiera. Por el contrario, existe una combinación de factores, que incluyen la capacidad del fármaco de producir el tipo de dependencia física en la que la abstinencia del fármaco provoca la suficiente angustia como para producir una conducta de búsqueda de fármacos; la capacidad de suprimir síntomas de abstinencia provocados por la abstinencia de otros agentes; el grado en el que induce euforia similar a la producida por la morfina y otros opioides; los patrones de toxicidad que se producen cuando el fármaco se dosifica por encima de su intervalo terapéutico normal; y características físicas de los fármacos tales como solubilidad en agua. Dichas características físicas pueden determinar si es probable el abuso del fármaco por la vía parenteral.

[0005] En los Estados Unidos, el esfuerzo por controlar al usuario compulsivo de fármacos incluye esfuerzos por controlar la disponibilidad del fármaco planteando restricciones sobre el uso de opioides en el tratamiento del dolor de usuarios compulsivos de fármacos. En la práctica, con frecuencia el médico se enfrenta a la elección de administrar analgésicos opioides potentes incluso a personas que parecen predispuestas a desarrollar dependencia sicológica, es decir, adicción, sobre dichos fármacos. Considerando este problema, se ha recomendado que a estos pacientes no se les debería ofrecer un opioide cuando sea suficiente otro fármaco sin potencial de abuso; y además que a estos pacientes no se les debería proporcionar una forma de dosificación de la que se pueda abusar párente ral mente y solamente se les debería ofrecer un suministro de unos pocos días cada vez.

[0006] Se han identificado por lo menos tres patrones básicos de uso y dependencia de los opioides. El primero implica individuos cuyo uso de los fármacos comienza en el contexto del tratamiento médico y que obtienen sus suministros iniciales a través de fuentes legítimas, por ejemplo, médicos. Otro patrón comienza con un uso experimental o "recreativo" del fármaco y progresa hacia un uso más intenso. Un tercer patrón implica usuarios que comienzan con uno u otro de los patrones anteriores, pero que posteriormente cambian a opioides orales, tales como metadona, obtenidos a partir de programas autorizados de tratamiento de adicciones.

[0007] La tolerancia hace referencia a la necesidad de incrementar la dosis de opioide durante un periodo de tiempo para lograr el mismo nivel de analgesia o euforia, o la observación de que la administración repetida de la misma dosis da como resultado una reducción de la analgesia, la euforia, u otros efectos opioides. Se ha observado que se desarrolla un grado importante de tolerancia a los efectos depresores respiratorios, analgésicos, sedantes, eméticos y euforizantes de los opioides. No obstante, el ritmo con el que se puede desarrollar esta tolerancia, o bien en un adicto o bien en un paciente que requiera tratamiento del dolor, depende del patrón de uso. Si el opioide se usa frecuentemente,

puede que sea necesario incrementar la dosis. La tolerancia no se desarrolla de forma equitativa o con el mismo ritmo para todos los efectos de opioides, e incluso usuarios que son altamente tolerantes a efectos depresores respiratorios continúan presentando miosis y estreñimiento. La tolerancia a los opioides desaparece en gran medida cuando se ha completado el síndrome de abstinencia.

[0008] La dependencia física se puede desarrollar por administraciones repetidas o un uso prolongado de opioides. La dependencia física se manifiesta gradualmente después de interrumpir el uso de los opioides o se manifiesta de forma precipitada (por ejemplo, en unos pocos minutos) después de la administración de un antagonista narcótico (a lo cual se hace referencia como "síndrome de abstinencia precipitado"). Dependiendo del fármaco para el cual se ha establecido la dependencia y de la duración de uso y la dosis, los síntomas del síndrome de abstinencia varían en número y tipo, duración y severidad. Los síntomas más comunes del síndrome de abstinencia Incluyen anorexia, pérdida de peso, dilatación pupilar, escalofríos alternados con sudoración excesiva, calambres abdominales, náuseas, vómitos, espasmos musculares, hiperirritabilidad, lagrimeo, rinorrea, cutis anserlna y aumento del ritmo cardiaco. Los síndromes de abstinencia naturales comienzan a producirse típicamente entre 24 y 48 horas después de la última dosis, alcanzan la intensidad máxima aproximadamente el tercer día y puede que no comiencen a disminuir hasta la tercera semana. Los síndromes de abstinencia precipitados producidos por la administración de un antagonista oplolde varían en cuanto a intensidad y duración con la dosis y el antagonista específico, aunque en general varían desde unos pocos minutos hasta varias horas de duración.

[0009] La dependencia sicológica (es decir, adicción) de opioides está caracterizada por una conducta de búsqueda de fármacos dirigida a la consecución de euforia y a escapar de, por ejemplo, presiones sicosocioeconómicas. Un adicto continuará administrándose opioides con fines no medicinales y a riesgo de autolesionarse.

[0010] En la técnica, se han producido previamente intentos por controlar el potencial de abuso asociado a analgésicos opioides. Por ejemplo, la combinación de pentazocina y naloxona se ha utilizado en comprimidos disponibles en los Estados Unidos, disponibles comercialmente como Talwin®Nx en Sanofi-Winthrop. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de base y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwln®Nx está indicado para el alivio de dolor moderado a severo. La cantidad de naloxona presente en esta combinación tiene una baja actividad cuando se toma oralmente, e interfiere mínimamente con la acción... [Seguir leyendo]

1. Composición de antagonista opioide que comprende un antagonista opioide dispersado en una matriz obtenida por

extrusión de masas fundidas, en la que la matriz comprende uno o más de un material hidrófobo farmacéuticamente aceptable y convierte el antagonista en sustancialmente no liberable cuando la forma de dosificación se administra intacta, de tal manera que la relación de la cantidad de antagonista liberada desde dicha forma de dosificación después de la manipulación Indebida, con respecto a la cantidad de dicho antagonista liberada desde dicha forma de dosificación intacta es aproximadamente 4:1 ó mayor, basándose en la disolución in-vitro a 1 hora de dicha forma de dosificación en 900 mi de Fluido Gástrico Simulado usando un aparato USP Tipo II (de paletas) a 75 rpm y a 37 grados C.

2. Composición de antagonista opioide de la reivindicación 1, en la que el antagonista opioide se selecciona del grupo compuesto por naloxona, naltrexona, nalmefeno, ciclazocina, levalorfano y mezclas de los mismos.

3. Composición de antagonista opioide de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el antagonista opioide es naltrexona.

4. Composición de antagonista opioide de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el antagonista opioide está presente

en una cantidad de entre 10 ng y 275 mg.

5. Composición de antagonista opioide de la reivindicación 3, en la que la naltrexona está presente en entre 0,5 y 5 mg.

6. Forma de dosificación oral que comprende un agonista opioide y la composición de antagonista opioide de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

7. Forma de dosificación oral de la reivindicación 6, en la que el agonista opioide se selecciona del grupo compuesto por hidrocodona, morfina, hidromorfona, oxicodona, codeína, levorfanol, meperidina, metadona, oximorfona, buprenorfina, fentanilo y derivados de los mismos, dipanona, heroína, tramadol, etorfina, dihidroetorfina, butorfanol, levorfanol, sales de los mismos y mezclas de los mismos.

8. Forma de dosificación oral de las reivindicaciones 6 ó 7, en la que el agonista opioide es oxicodona o hidrocodona.

9. Forma de dosificación oral de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el agonista opioide comprende hidrocodona, oxicodona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, y el antagonista opioide, presente en una forma sustancialmente no liberable, comprende naloxona, naltrexona o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

10. Forma de dosificación de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que la relación del agonista opioide con respecto al antagonista opioide está entre 1:1 y 50:1, entre 1:1 y 20:1, o entre 1:1 y 10:1.