Formulaciones masticables de liberación sostenida.

Una composición masticable, de liberación sostenida, que comprende:

(a) del 1 % al 80 % en peso del principio activo;

(b) del 1 % al 20 % en peso de zeína a partir de una dispersión acuosa de zeína;

(c) del 1 % al 70 % en peso de un agente similar a cera; y

(d) del 10 % al 50 % en peso de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado o una mezcla de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado,

en donde (i) la composición está en forma de multiparticulados o comprimidos, (ii) la composición tiene una velocidad de disolución in vitro del principio activo medida por el método de cesta USP convencional de como máximo el 90 % del principio activo liberado después de 2 horas, y (iii) la velocidad de disolución in vitro del principio activo no requiere la presencia de un recubrimiento de barrera de liberación sostenida en los comprimidos o multiparticulados.

Formulaciones masticables de liberación sostenida Antecedentes

Campo técnico

Esta divulgación se refiere a composiciones masticables y de liberación sostenida, y a formas de dosificación y a métodos de preparación y uso de tales composiciones y formas de dosificación.

Descripción de la técnica relacionada Una dosificación farmacéutica masticable se define como una composición de fármaco que retiene ciertas propiedades de liberación de fármaco y sabor incluso después de haberla masticado en fragmentos más pequeños. Las formas de dosificación farmacéuticas masticables son de particular interés para aplicaciones veterinarias en animales de compañía por que los pacientes (por ejemplo, perros, gatos, caballos, etc.) tienden a masticar cualquier forma de dosificación que se les dé por vía oral. En la medicina humana, las formas de dosificación masticables se prefieren para pacientes jóvenes o ancianos que tengan dificultades para tragar comprimidos o cápsulas intactas.

Muchos fármacos o ingredientes farmacéuticamente activos requieren una cinética de liberación específica, tal como liberación prolongada, incluyendo fármacos que tienen una semivida corta y aquellos que requieren niveles sostenidos en el plasma sanguíneo. Las formulaciones de liberación sostenida se desarrollan para evitar múltiples dosificaciones diarias y la falta de conformidad o conformidad reducida por parte de un paciente. Tales formulaciones también más preferentemente se aplican a pacientes con medicación crónica.

Los comprimidos son de lejos las formas de dosificación de liberación sostenida más populares. En general, los comprimidos de liberación sostenida se han preparado de dos maneras: comprimidos de matriz y recubiertos. En un comprimido de matriz, el fármaco normalmente se mezcla con un material de gelificación polimérico, que tras el contacto con agua puede formar una capa gruesa de gel que ralentiza la difusión del fármaco mientras experimenta una erosión lenta. Tanto la difusión como la erosión contribuyen a la liberación del fármaco. Un comprimido recubierto depende de pequeños poros en el recubrimiento para controlar la liberación de fármaco desde su núcleo.

Las composiciones de comprimido de liberación sostenida existentes, ya sean de matriz o recubiertos, no son adecuadas como una formulación masticable, puesto que dependen de que la matriz o recubrimiento esté intacto para controlar la liberación del fármaco. El masticado destruirá fácilmente la integridad de la matriz o recubrimiento, y dará como resultado un estallido o sobredosis de fármaco descontrolado y, en muchas ocasiones, un sabor inaceptable. Ciertos animales, tales como gatos, son extremadamente sensibles al sabor y no aceptarán voluntariamente ninguna forma de dosificación que tenga un sabor desagradable. Por consiguiente, hay aún una necesidad de desarrollar comprimidos de liberación sostenida que mejor retengan la capacidad de liberación sostenida y cierta propiedad de enmascaramiento del sabor después de ser masticados o fragmentados.

Otras formas de dosificación comunes para administración oral a pacientes animales o humanos con limitación del tragado son multiparticulados que comprenden una multiplicidad de partículas que contienen fármacos cuya totalidad presenta la dosis terapéuticamente útil pretendida de un fármaco. Una formulación multiparticulada puede estar representada por otros términos tales como polvos, gránulos, bolitas, microesferas, miniesferas, perlitas, saquitos, etc. Puede dosificarse como (1) polvo seco que se administra por vía oral y se traga con líquido, (2) dispersado en un líquido y después tragado o (3) colocado en una cápsula. Para el primer y segundo métodos de administración, pueden administrarse grandes cantidades de partículas. Por ejemplo, pueden suspenderse 5-10 gramos de bolitas esféricas en agua y tragarse fácilmente por un paciente humano. Para animales tales como caballos, una formulación multiparticulada puede mezclarse fácilmente con el pienso y consumirse voluntariamente, puesto que el sabor es aceptable.

Numerosos ingredientes activos requieren una cinética de liberación sostenida o de liberación prolongada, tal como dos veces al día, preferentemente una vez al día o incluso más preferentemente una vez cada 2-3 días. En tales casos, se hace uso de las formulaciones denominadas multiparticulados de liberación sostenida. Las formulaciones multiparticuladas de liberación sostenida conocidas dependen casi exclusivamente de un sistema de recubrimiento grueso para proporcionar una barrera a la liberación del fármaco, es decir "un recubrimiento de liberación sostenida". Esto se debe al área superficial aumentada en gran medida de las pequeñas partículas en comparación con un comprimido. Este gran aumento en el área superficial y su disolución rápida han hecho que las partículas o esferas de liberación sostenida sean casi imposibles sin el recubrimiento de barrera (véanse la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2006/0153908, y las Patentes de Estados Unidos Nº 5.188.841, 6.699.506, 6.897.205 y 6.436.438) . El recubrimiento de liberación sostenida evita que las formulaciones de multiparticulados se usen como una forma de dosificación masticable por que el masticado destruiría el recubrimiento y daría como resultado un estallido de fármaco y un sabor desagradable. El documento GB 2403407 describe una composición antihelmíntica palatable que comprende cera o zeína como agente de retardo de la disolución. No se menciona la liberación

prolongada del principio activo. Por lo tanto, hay necesidad de nuevas composiciones multiparticuladas que puedan soportar cierto masticado mientras se mantiene una liberación sostenida y ciertas propiedades de enmascarado del sabor.

Breve sumario La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas masticables y de liberación sostenida en formas de dosificación de comprimido y multiparticulados para ingredientes farmacéuticamente activos, especialmente aquellos con semividas cortas, y métodos para preparación y uso de tales composiciones farmacéuticas, como se define mediante las reivindicaciones.

Las composiciones farmacéuticas proporcionan liberación sostenida de los ingredientes activos que no requieren un recubrimiento de barrera de liberación sostenida. Tales composiciones de la presente divulgación pueden estar en forma de comprimidos o formas de dosificación multiparticuladas, y retienen la liberación sostenida de los ingredientes activos incluso cuando se mastican o fragmentan en trozos más pequeños. Tal propiedad facilita la administración de fármacos a pacientes jóvenes o ancianos que tenga dificultades para tragar comprimidos intactos y para facilitar la dosificación a pacientes animales que prefieren una forma de dosificación masticable. Las composiciones de la invención se definen en las reivindicaciones 1 a 12 y 18.

En ciertas realizaciones, las composiciones de comprimido de la presente divulgación tienen una propiedad de liberación sostenida con un estallido inicial mínimo de ingredientes activos (por ejemplo, no mayor del 5 % durante los 1 a 5 primeros minutos en un ensayo de disolución in vitro) , incluso después de romperlo en trozos más pequeños. Tal característica permite la fabricación de una formulación de comprimido masticable y mantener la propiedad de liberación sostenida.

En otras realizaciones, las composiciones multiparticuladas de la presente divulgación, sorprendentemente, han proporcionado un alto nivel de propiedad de enmascarado de sabor para algunos fármacos extremadamente amargos tales como tramadol, y tales composiciones se aceptaron bien y se consumieron voluntariamente por vía oral por gatos, que se consideran los comensales más sensibles y quisquillosos y son probablemente los pacientes más difíciles de tratar con respecto a la administración voluntaria de fármacos.

En otras realizaciones más, las composiciones multiparticuladas de la presente divulgación, sorprendentemente, han proporcionado una propiedad de liberación sostenida para fármacos altamente solubles en agua, incluso sin recubrimiento.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona una forma de dosificación final que comprende la composición multiparticulada masticable y de liberación sostenida como se proporciona en este documento.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona métodos para preparar las composiciones multiparticuladas como se proporciona en este documento en forma de granulados extruidos, fideos, bolitas no esféricas o bolitas esféricas por procesos de extrusión o de granulación en húmedo.

Las composiciones de la presente... [Seguir leyendo]

1. Una composición masticable, de liberación sostenida, que comprende:

(a) del 1 % al 80 % en peso del principio activo;

(b) del 1 % al 20 % en peso de zeína a partir de una dispersión acuosa de zeína;

(c) del 1 % al 70 % en peso de un agente similar a cera; y

(d) del 10 % al 50 % en peso de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado o una mezcla de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado,

en donde (i) la composición está en forma de multiparticulados o comprimidos, (ii) la composición tiene una velocidad de disolución in vitro del principio activo medida por el método de cesta USP convencional de como máximo el 90 % del principio activo liberado después de 2 horas, y (iii) la velocidad de disolución in vitro del principio activo no requiere la presencia de un recubrimiento de barrera de liberación sostenida en los comprimidos o multiparticulados.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde la composición tiene una velocidad de disolución in vitro del principio activo medida por el método de cesta USP convencional de:

del 10 % al 60 % del principio activo liberado después de 4 horas; del 25 % al 75 % del principio activo liberado después de 8 horas; y del 30 % al 90 % del principio activo liberado después de 12 horas.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que cuando los comprimidos o los multiparticulados se rompen en 4

trozos, la composición mantiene una velocidad de disolución in vitro del principio activo medida por el método de cesta USP convencional de:

del 10 % al 60 % del principio activo liberado después de 4 horas; del 25 % al 75 % del principio activo liberado después de 8 horas; y 30 del 30 % al 90 % del principio activo liberado después de 12 horas.

4. La composición de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en la que el agente similar a cera es aceite vegetal hidrogenado o cera de carnauba.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende:

(a) del 3 % al 25 % en peso del principio activo;

(b) del 1 % al 15 % en peso de zeína a partir de una dispersión acuosa de zeína;

(c) del 5 % al 55 % en peso del agente similar a cera; y

(d) del 15 % al 45 % en peso de celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado o una mezcla de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el principio activo es un fármaco con una semivida menor de 12 horas. 45

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el principio activo se selecciona del grupo de clorhidrato de fenilpropanolamina; glucosamina HCl; multivitaminas y minerales; y tramadol HCl.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que los comprimidos o los multiparticulados 50 están recubiertos.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que los comprimidos o los multiparticulados están recubiertos de una composición de recubrimiento que comprende aceite vegetal hidrogenado o cera de carnauba.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que como máximo el 5 % del principio activo se libera durante los 1 a 5 primeros minutos, medido por el método de cesta USP convencional.

11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además uno o más ingredientes inactivos. 60

12. Una forma de dosificación que comprende la composición masticable, de liberación sostenida, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

13. Un método de preparación de una composición multiparticulada masticable, de liberación sostenida, de acuerdo 65 con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende:

(a) mezclar el principio activo con zeína a partir de una dispersión acuosa de zeína para formar un núcleo,

(b) mezclar el núcleo de la etapa (a) con el agente similar a cera, celulosa microcristalina, opcionalmente almidón pregelatinizado y un líquido,

(c) granular o extruir la mezcla de la etapa (b) para obtener gránulos o extruidos;

(d) secar los gránulos o extruidos,

(e) calentar los gránulos o extruidos secos de la etapa (d) a una temperatura por encima del punto de fusión del agente similar a cera; y

(f) clasificar por tamaño los gránulos de la etapa (e) o fragmentar los extruidos de la etapa (e) para formar bolitas no esféricas.

14. Un método para preparar una composición multiparticulada masticable, de liberación sostenida, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende:

(a) mezclar el principio activo con zeína a partir de una dispersión acuosa de zeína para formar un núcleo,

(b) mezclar el núcleo de la etapa (a) con el agente similar a cera, celulosa microcristalina, opcionalmente almidón pregelatinizado y un líquido,

(c) extruir la mezcla de la etapa (b) para obtener extruidos;

(d) esferonizar los extruidos para formar bolitas esféricas,

(e) secar las bolitas esféricas y

(f) calentar las bolitas esféricas de la etapa (e) a una temperatura por encima del punto de fusión del agente similar a cera.

15. El método de la reivindicación 13 o de la reivindicación 14, que comprende además recubrir los granulados, las bolitas no esféricas o las bolitas esféricas con una composición de recubrimiento que comprende un agente similar a cera.

16. El método de la reivindicación 13 o de la reivindicación 14, que comprende además:

(g) mezclar los granulados, las bolitas no esféricas o las bolitas esféricas con uno o más ingredientes inactivos, y

(h) comprimir la mezcla de la etapa (g) en comprimidos.

17. El método de la reivindicación 16, que comprende además recubrir los comprimidos con una composición de recubrimiento que comprende un agente similar a cera.

18. Una composición masticable, de liberación sostenida, que comprende un principio activo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en un método de tratamiento seleccionado del grupo:

tratar incontinencia o congestión o supresión del apetito en un animal, en donde dicho principio activo es clorhidrato de fenilpropanolamina; reducir el dolor en un paciente, en donde dicho principio activo es tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable; y tratar o prevenir una enfermedad crónica o una deficiencia alimentaria en un paciente, en donde la composición comprende clorhidrato de glucosamina, sulfato de condroitina, vitaminas, minerales o una mezcla de los mismos.