Formulaciones antimicrobianas y anti-acné.

Una formulación antimicrobiana y/o anti-acné que contiene o bien ácido úsnico o un usnato,

junto con:

(a) un disolvente primario o sistema de disolvente en el que el ácido úsnico o usnato está al menos parcialmente disuelto;

(b) un glicol; y

(c) un componente hidrófobo (c) seleccionado de ácidos grasos, alcoholes grasos, ésteres de ácidos grasos, y mezclas de los mismos, en donde la formulación está en la forma de un líquido y contiene 1% p/p o menos de agua.

Formulaciones antimicrobianas y anti-acné 5 Campo de la invención

[1] Esta invención se refiere a formulaciones antimicrobianas y anti-acné.

Antecedentes de la invención

[2] El ácido úsnico es un derivado dibenzofurano de origen natural que se puede aislar a partir de varias especies de liqúenes, en particular Usnea. También se conoce como usneína, ácido usnínico y 2,6-diacetil-7,9- dihidroxi-8,9b-dimetil-1,3(2H,9bh)-dibenzofurandiona.

[3] El ácido úsnico se sabe que posee actividad antimicrobiana, incluso contra bacterias Gram positivas y ciertos hongos. También se cree que posee actividad anti-inflamatoria y analgésica. El ácido y sus sales (en particular el usnato de sodio) se han utilizado en productos farmacéuticos, cosméticos y perfumes, ambos como principios activos y como conservantes.

[4] Aunque se ha observado que los usnatos son potentes contra propionibacterias tales como P. acnés, que están implicados en el acné inflamatorio, su tamaño y puntos de fusión relativamente altos tienden a reducir su capacidad de penetración en la piel, y a su vez su eficacia terapéutica cuando se aplican in vivo por vía tópica. Por lo tanto, la formulación de un usnato para su uso antimicrobiano tópico, en particular, para tratar el acné, presenta algunos desafíos, entre ellos la necesidad de dirigir el principio activo a los infundíbulos de los folículos 25 pilosebáceos, donde las propionibacterias residen y ayudar a su penetración en la piel. Idealmente, el principio activo debe ser formulado para penetrar a través de todas las capas del estrato córneo.

[5] Una dificultad adicional que acompaña a la formulación de usnatos es su baja solubilidad en disolventes más comunes. Su mala capacidad de penetración en la piel significa que deben ser formuladas en concentraciones

relativamente altas para la administración tópica, sin embargo, hay pocos materiales capaces de solubilizar usnatos en las concentraciones necesarias.

[6] El documento US28/233145 A1 divulga composiciones farmacéuticas de Usnea barbata y el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades de la piel. El documento EP137493 A1 divulga composiciones

farmacéuticas para la prevención del desarrollo y la progresión de enfermedades micóticas de la superficie de la piel. Las composiciones divulgadas en el documento EP137493 comprenden deo-usnato.

[7] Es un objetivo de la presente invención proporcionar una formulación nueva que contenga ácido úsnico o usnato, que sea adecuada para la aplicación tópica a la piel como un agente antimicrobiano y, en particular, para

tratar el acné.

Afirmaciones de la invención

[8] Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación antimicrobiana y/o anti- 45 acné que contiene o bien ácido úsnico o un usnato, junto con: (a) un disolvente primario o un sistema de disolventes

en el que el ácido úsnico o el usnato está al menos parcialmente disuelto; (b) un glicol y (c) un componente hidrófobo (c) seleccionado de ácidos grasos, alcoholes grasos, ásteres de ácidos grasos y mezclas de los mismos, en la que la formulación está en la forma de un líquido y contiene 1% p/p o menos de agua.

[9] La formulación también puede contener (d) un derivado alquilenglicol, en particular, Transcutol.

[1] Esta combinación de excipientes ha sido diseñada específicamente para mejorar la penetración del principio activo ácido úsnico o usnato en la piel, así como para solubilizar el principio activo en concentraciones terapéuticamente eficaces. La combinación también está diseñada para ser miscible con sebo. El principio activo 55 está al menos parcialmente solubilizado en el disolvente primario o en el sistema de disolvente (a). Los componentes (b) y (c) se utilizan, respectivamente, como co-potenciadores del coeficiente de reparto y del coeficiente de difusión: pueden ayudar a optimizar el reparto del principio activo entre la formulación y el estrato córneo, y su difusión dentro del estrato córneo.

[11] Para su uso como un agente antimicrobiano tópico, en particular, para tratar el acné, un principio activo debe dirigirse a los infundíbulos de los folículos pilosebáceos. Se puede llegar a estos sitios de destino por dos rutas: la difusión radial a través del estrato córneo y la administración directa por los conductos foliculares. La interacción entre las dos rutas durante la administración del fármaco depende de la fisicoquímica del principio activo en cualquier caso dado, pero para las formulaciones de ácido úsnico y usnato, la penetración a través del estrato 65 córneo es probable que sea importante. También se cree ahora que la miscibilidad de la formulación con el sebo

puede ayudar a optimizar la administración global.

[12] En la aplicación tópica a la piel, los niveles de los componentes (b) y (c) presentes en el estrato córneo pueden ser mayores que si los dos componentes se administran individualmente en las mismas cantidades. Por lo

tanto, parece que hay una interacción sinérgica entre los dos componentes, lo que puede conducir a una mayor penetración en la piel para la formulación de la invención.

[13] Si está presente, el derivado de alquilenglicol (d) puede actuar como un co-potenciador adicional del coeficiente de reparto, aunque generalmente más débil que el glicol (b). También puede aumentar la miscibilidad del

glicol y el componente hidrófobo (c), por lo que es posible incluir concentraciones más altas de (c) si es necesario. Por otra parte, se puede utilizar para ayudar a disolver el ácido úsnlco o el usnato: en otras palabras, se puede complementar el disolvente primario o el sistema de disolvente (a). Asi, la concentración del componente (d) puede depender de la naturaleza y la concentración del componente (a).

[14] El principio activo ácido úsnico o usnato está presente adecuadamente en la mezcla de los componentes (a) a (d) a una concentración que está en o cerca (es decir, al menos 8 o 85 o 9 o 95% de, por ejemplo de 8 a 95 % de o de 8 a 9% de) la saturación. Esto puede aumentar la tendencia del principio activo a la separación de la formulación y en la piel, y en general una solución saturada o sobresaturada puede ayudar a optimizar la administración del principio activo disuelto a la piel. Sin embargo, en algunos casos el principio activo puede estar

presente en la mezcla de (a) a (d) al 5% o más de su concentración saturada. Dado que las soluciones (super)saturadas pueden ser inestables durante períodos más largos de almacenamiento, en particular si se exponen a cambios de temperatura, puede ser ventajoso lograr el grado deseado de saturación mediante la formulación del principio activo en una concentración inicialmente ligeramente Inferior para permitir la pérdida de disolventes volátiles durante el almacenamiento.

[15] La concentración del principio activo que constituye la saturación dependerá de las naturalezas y las concentraciones de los otros componentes de la formulación. Se puede determinar de manera convencional para cualquier combinación seleccionada de los componentes. Por ejemplo, el principio activo se puede añadir a la combinación elegida de los componentes a un nivel que es claramente superior a su limite de solubilidad (como se

evidencia por un grado de precipitación del principio activo). El exceso, principio activo sin disolver, se puede eliminar a continuación de la formulación por filtración, después de lo cual la formulación se puede ensayar para determinar la concentración del principio activo restante. Esta concentración representará el nivel en el que la formulación está saturada con el principio activo.

[16] El componente hidrófobo (c) también está presente adecuadamente en una concentración que está en o al menos cerca (es decir, al menos 8 o 85% de, o al menos 9 o 95 o 98% de) la saturación, lo cual se basa en su concentración en la formulación global (es decir, generalmente en los componentes (a), (b) y si está presente (d)). Esto puede aumentar la tendencia del componente hidrófobo a la separación de la formulación, con el ácido úsnico o usnato, y en la piel. Una vez más, puede ser deseable conseguir el grado deseado de saturación mediante la

formulación del componente (c) a una concentración inicialmente ligeramente inferior para permitir cambios durante el almacenamiento. La concentración del componente (c), que constituye la saturación se puede determinar de la manera descrita anteriormente, y de nuevo dependerá de las naturalezas y las concentraciones de los otros componentes de la formulación.

[17] Por lo tanto, un método para el diseño de una formulación de... [Seguir leyendo]

1. Una formulación antimicrobiana y/o anti-acné que contiene o bien ácido úsnico o un usnato, junto con: (a) un disolvente primario o sistema de disolvente en el que el ácido úsnico o usnato está al menos parcialmente disuelto;

(b) un glicol; y (c) un componente hidrófobo (c) seleccionado de ácidos grasos, alcoholes grasos, ásteres de ácidos grasos, y mezclas de los mismos, en donde la formulación está en la forma de un líquido y contiene 1% p/p o menos de agua.

2. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, que también contiene (d) un éter de alquilenglicol.

3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el disolvente primario o sistema de disolvente (a) se selecciona de dimetil isosorblda (DMI), acetona, metll etil cetona, dietil cetona, butanona, 3- pentanona, etanol, fenoxietanol, alcohol isopropíllco, 1-metoxl-2-propanol, alcohol bencílico, alcohol tetrahldrofurfurílico, polletllenglicoles, hexaetilengllcol, ásteres polietoxilados, propilen fenoxitol, dimetilformamida

(DMF), dimetilsulfóxldo (DMSO) y mezclas de los mismos.

4. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el glicol (b) se selecciona de propilen y butilenglicoles y mezclas de los mismos.

5. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente (c) es un áster de ácido graso.

6. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que contiene adlclonalmente uno o más agentes espesantes o gelificantes.

7. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el activo usnato o ácido úsnico es usnato de cobre.

8. Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es adecuada para la aplicación 3 tópica a la piel.

9. Un producto que Incorpora una formulación antimicrobiana y/o anti-acné de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

1. Una formulación antimicrobiana y/o anti-acné de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de un trastorno que afecta al cuerpo humano o animal, trastorno que está causado por, es transmitido por y/o exacerbado por actividad microbiana.

11. Una formulación antimicrobiana y/o anti-acné de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su 4 uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el trastorno se selecciona de acné, una infección estafilocócica y olor corporal.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

US 28233145 A1 [6] EP 137493 A [6]

EP 137493 A1 [6]

Literatura diferente de patentes citada en la descripción

* TAKANI M et al. Journal of Inorganic Biochemistry, WILLIAMSON P ; KLIGMAN AM. A New Methodfor

22, vcl. 91, 139-15 [51] theQuantitative Investigation ofCutaneous Bacteria.

J Invest Dermatol, December 1965, vol. 45 (6), 498-53 [134]